El Sildenafil Mejora la Función Endotelial en Hombres con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Aversa A, Vitale C, Rosano G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Chronic Administration of Sildenafil Improves Markers of Endothelial Function in Men with Type 2 Diabetes
• CITA : Diabetic Medicine 25(1):37-44, Ene 2008
• MICRO : El sildenafil, administrado en forma crónica, mejora la disfunción endotelial en pacientes con diabetes tipo 2, efecto que se mantiene una vez suspendido. Este hallazgo puede tener consecuencias en la prevención de eventos cardiovasculares en esta población.

Introducción

La disfunción endotelial (DE) es frecuente en los pacientes diabéticos. Se define como una respuesta anormal que produce una disminución en la biodisponibilidad de óxido nítrico (ON) y la consiguiente alteración en la vasodilatación. La DE representa un factor de riesgo fuertemente asociado con la aparición de enfermedad coronaria.

El sildenafil se utiliza para incrementar la erección; inhibe específicamente la fosfodiesterasa 5 (FDE5), lo que conduce al aumento en la biodisponibilidad del ON, mecanismo involucrado en la mejoría de la erección. Sin embargo, la FDE5 está presente en toda la vasculatura, y, por lo tanto, los efectos del sildenafil pueden no estar acotados sólo al endotelio de los vasos penianos.

Se ha informado que la administración crónica de sildenafil puede mejorar la DE, frecuente en pacientes diabéticos. Además, en esta población, el sildenafil tiene una menor eficacia en la disfunción eréctil y se documentó una menor respuesta en general a los inhibidores de la FDE5.

El objetivo de este estudio fue evaluar los efectos del sildenafil, administrado en forma crónica, sobre la función endotelial (FE) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2).

Métodos

El presente estudio incluyó pacientes con DBT2 de entre 40 y 75 años, sin evidencia de disfunción eréctil. Los criterios de exclusión abarcaron DBT mal controlada, hipertensión arterial no controlada, utilización de andrógenos o antiandrógenos otras enfermedades clínicas que pudieran interferir con el estudio, insuficiencia renal o hepática, enfermedad cardíaca conocida, serología para VIH o hepatitis C y medicamentos que pudieran interferir con la vasorreactividad endotelial. Los pacientes con disfunción eréctil fueron excluidos para no desenmascarar la droga y el placebo.

Se realizó un período de acostumbramiento, en el que los pacientes recibieron 100 mg de sildenafil por tres días, en una sola toma diaria por la noche, como dosis de carga; luego fueron tratados con 25 mg de la misma droga, tres veces al día, por cuatro días. Por último, fueron aleatorizados a recibir 25 mg de sildenafil tres veces al día o placebo, por tres semanas. El placebo fue preparado especialmente para ser físicamente similar al comprimido de sildenafil utilizado en el estudio.

Se les indicó a los pacientes tomar la droga al menos 4 horas después de comer. La adhesión al tratamiento se evaluó por el conteo de pastillas al final del estudio. La FE se midió antes del inicio del estudio, una hora luego de la dosis de carga, al final de cada semana de tratamiento y a las dos y cuatro semanas de terminada la medicación. Los estudios se realizaron dos horas después de la toma de la dosis del sildenafil o el placebo. Se efectuaron mediciones en suero de ON, endotelina-1 y los marcadores de inflamación endotelial como proteína C reactiva (PCR), interleuquina-6 (IL-6), VCAM (molécula de adhesión vascular) e ICAM (molécula de adhesión intercelular). La FE fue evaluada por medio de la medición de los cambios en el calibre de la arteria braquial durante la hiperemia reactiva. La dilatación mediada por el flujo en la arteria braquial se midió por ecografía Doppler. La vasodilatación independiente del endotelio se analizó por medio de la administración de nitroglicerina sublingual (0.4 mg). Con la tonometría de las arterias periféricas también se midió la hiperemia reactiva.

Resultados

Fueron incluidos 20 pacientes diabéticos, 10 en el grupo de sildenafil y 10, en el grupo placebo. El promedio de edad de los participantes fue de 63 años, con una media de 6.3 años desde el diagnóstico de la enfermedad. Los individuos también presentaban otros factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión arterial (n = 14), dislipidemia (n = 11), tabaquismo (n = 6) o antecedente familiar de enfermedad coronaria (n = 8).

El sildenafil fue bien tolerado. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefaleas, dispepsia y congestión nasal, todos de intensidad leve.

El diámetro de la arteria braquial no varió luego de la dosis de carga de sildenafil. Después de la primera semana de tratamiento, ambos grupos presentaron mejoría de la FE con respecto a la medición inicial determinada por el incremento en la dilatación mediada por el flujo en la arteria braquial. En las semanas sucesivas, la mejoría de la FE fue significativa con respecto al comienzo en los pacientes asignados a sildenafil, aunque esto no se observó en el grupo placebo. El porcentaje de cambio en la dilatación mediada por el flujo, fue de 6.8% en el comienzo y de 12.5% luego del tratamiento por cuatro semanas en el grupo de sildenafil, y de 6.7% en el inicio y 6.5% luego del tratamiento, en el grupo placebo. Luego de varias semanas también se incrementó significativamente el número de pacientes que respondieron al sildenafil (70%, 80% y 100% a las dos, tres y cuatro semanas de tratamiento). Se comunicaron hallazgos similares cuando la medición de la FE se realizó por tonometría de las arterias periféricas. No se observaron cambios en la FE luego de la administración de nitroglicerina. Debe destacarse, señalan los autores, que luego de 4 semanas de la suspensión del tratamiento, la FE continuó significativamente mejor respecto de la medición inicial en los pacientes del grupo de sildenafil.

Se verificaron cambios sustanciales en las mediciones plasmáticas de los biomarcadores. Luego de cuatro semanas de tratamiento se observó una disminución significativa en los niveles de marcadores séricos de DE en los pacientes tratados con sildenafil en comparación con aquellos que recibieron placebo (PCR: -22.6% vs. -5%; IL-6: -29% vs. +6%; ICAM: -18% vs. +7%; VCAM: -32% vs. -4%). También se halló un incremento marcado en el nivel de ON (15% vs. 0%) y, por último, disminuyeron en forma significativa los valores de endotelina-1 sólo en el grupo de sildenafil (-22% vs. +20%).

Discusión

El presente estudio demostró que la administración diaria crónica de sildenafil, en dosis de 25 mg tres veces por día, mejora la FE en pacientes diabéticos. Los autores destacan además la reducción significativa en los marcadores de inflamación vascular, como la PCR, la IL-6, la VCAM e ICAM, así como el incremento de los niveles de ON y la disminución marcada en los niveles de endotelina-1.

Estos hallazgos amplían los estudios previos, que informaron mejoría en la DE en pacientes diabéticos luego de tratamientos breves. Otros estudios también informaron la mejoría de la FE en pacientes no diabéticos con disfunción eréctil tratados con sildenafil en forma crónica. Además, debe destacarse, agregan los investigadores, que los efectos beneficiosos del sildenafil fueron detectables aun cuatro semanas después de haber suspendido la medicación, que podría corresponderse con cambios crónicos en la vasculatura una vez iniciado el tratamiento.

Los datos previos sugerían que la inhibición crónica de la degradación de cGMP por parte del sildenafil inducía una mejoría en la FE, lo que puede conducir a la acentuación de la respuesta del endotelio a la acetilcolina y, así, mejorar su respuesta vasodilatadora. Los estudios realizados en animales han demostrado que el sildenafil incrementa de manera directa los niveles de ON por medio de la activación de la proteinquinasa C, la quinasa regulada por señales extracelulares o ambas. Todos estos cambios moleculares pueden explicar los beneficios observados con sildenafil en éste y otros estudios en pacientes con DE.

Otros ensayos experimentales informaron que la utilización crónica de sildenafil en ratones con resistencia a la insulina mejoró el equilibrio de energía y la respuesta a la insulina. Además, se sugirió que el mecanismo involucrado no se encuentra en la señalización de la insulina. Por último, señalan los autores, otro estudio demostró la disminución de la hipertrofia ventricular izquierda en un modelo con animales de sobrecarga de presión. Todos estos hallazgos sugieren que la mejoría en la FE demostrada en el presente estudio puede deberse a los efectos beneficiosos de la administración diaria del sildenafil sobre el remodelado de la pared vascular.

La utilización de sildenafil en pacientes diabéticos puede tener beneficios significativos a largo plazo. La restitución de la homeostasis endotelial puede determinar la reducción en la progresión de la aterosclerosis en pacientes con DBT2, lo que parece conferir un beneficio significativo en la morbimortalidad de esta población. Estas hipótesis deberán ser confirmadas en estudios prospectivos a gran escala, señalan los especialistas.

Conclusiones

El sildenafil, administrado en forma crónica, mejora la DE en pacientes con DBT2. Son necesarios más estudios para determinar si este hallazgo se traduce en un beneficio clínico en esta población, como la disminución de la progresión de la aterosclerosis.

Especialidad: Bibliografía