Resistencia Creciente a los Agentes Antimaláricos

• AUTOR : Parija S, Praharaj I
• TITULO ORIGINAL : Drug Resistance en Malaria
• CITA : Indian Journal of Medical Microbiology 29(3):243-248, Jul 2011
• MICRO : En esta reseña se analizan las drogas antipalúdicas utilizadas comúnmente y los mecanismos de resistencia a éstas, así como los nuevos agentes derivados de las plantas que se encuentran en investigación.

Introducción

Aproximadamente dos tercios de los casos confirmados de paludismo en el sudeste asiático pertenecen a la India, país en el que constituye una carga importante para los sistemas de salud pública. La quimioterapia antipalúdica es un componente crucial de los programas de control de la enfermedad en todo el mundo, debido a que no hay vacunas disponibles. Por ello, genera preocupación el surgimiento de parásitos resistentes que complican los programas de control de la enfermedad. Sumado a ello, hay muy pocos agentes antipalúdicos disponibles. Muchos de éstos son derivados de plantas como la quinina o la artemisina y las investigaciones actuales se centran en el descubrimiento de nuevos agentes derivados también de las plantas.

En esta reseña se analizaron las drogas antipalúdicas utilizadas comúnmente y los mecanismos de resistencia a éstas, así como los nuevos agentes derivados de las plantas que se encuentran en investigación.

Resistencia a los agentes antipalúdicos

En las últimas dos décadas se informó resistencia a todas las clases de antipalúdicos, excepto a los derivados de la artemisina. No obstante, recientemente, se describió la resistencia in vitro a la artemisina. La resistencia antipalúdica es mayor para Plasmodium falciparum, mientras que la correspondiente a P. vivax predomina en el sudeste asiático. Los primeros casos de resistencia antipalúdica se describieron a fines de los años cincuenta con la cloroquina en el sudeste asiático y Sudamérica. En las décadas del 70 y el 80, la resistencia a la cloroquina se diseminó y fue responsable del resurgimiento del paludismo en los trópicos y en Africa. Hay pocos países en el mundo que no hayan detectado resistencia a la cloroquina por P. falciparum.

Con respecto a la infección por P. vivax, hasta hace poco se consideró benigna y la resistencia, insignificante. Sin embargo, algunos datos recientes indicaron un aumento en la incidencia de enfermedad grave asociada con P. vivax y de fracaso terapéutico con cloroquina.

La resistencia a los fármacos antifólicos como pirimetamina-sulfadoxina en enfermedad causada por P. falciparum se informó en el mismo año de su incorporación en el arsenal terapéutico y se diseminó a comienzos de los años ochenta. La primera región donde generalmente se describe la resistencia antipalúdica es en el sudeste asiático, en la frontera entre Tailandia y Camboya y, al respecto, en esta zona se encontró una eliminación más lenta del parásito luego de la terapia con artemisina, que podría preanunciar la aparición de resistencia a este fármaco. Si bien la quinina es uno de los antipalúdicos más antiguos, los informes sobre resistencia fueron esporádicos y confinados al sudeste asiático.

Agentes antipalúdicos actualmente en uso y resistencia

Los agentes antipalúdicos disponibles pertenecen a tres grupos: los compuestos aril amino alcohólicos (cloroquina, quinina, mefloquina, amodiaquina, primaquina), los antifolatos (pirimetamina, trimetoprima, proguanil) y los derivados de la artemisina (artemisina, dihidroartemisina, artesunato). Los más utilizados en todo el mundo son la cloroquina y otras quinoleínas, como la mefloquina y la primaquina, pero en las últimas décadas se observó un aumento de la resistencia a estas drogas. Los derivados de la artemisina son bastante eficaces para el tratamiento del paludismo, ya que producen una respuesta terapéutica más rápida con respecto a los otros agentes antipalúdicos, con una eliminación más rápida del parásito. La quinina sigue siendo un importante agente antipalúdico, luego de más de 400 años de uso. Si bien su utilización disminuyó debido a los efectos adversos y al incremento en el empleo de los derivados de la artemisina, es la droga de elección durante el embarazo. La quinina continúa como agente de primera línea para los casos graves de paludismo en muchos países como la India y en regiones del Africa subsahariana.

Modo de acción de los antipalúdicos y mecanismos de resistencia

El mecanismo de acción de muchos de los antipalúdicos en uso no se ha dilucidado por completo.

Las quinoleínas, como la cloroquina, son bases débiles y se concentran en las vacuolas de los parásitos. Su mecanismo exacto de acción se desconoce pero se considera que uno posible consiste en la inhibición de la dimerización del hemo del parásito. La dimerización del hemo protege el parásito de los efectos tóxicos y, por ende, las quinolinas anulan esta protección. La resistencia a la cloroquina de P. falciparum se atribuye a mutaciones en el transportador de las vacuolas de los parásitos -PfCRT- y, también, se describieron mutaciones puntuales en otro gen pfMDR1 in vitro.

El modo de acción de la pirimetamina y las sulfonamidas reside en la inhibición de la vía del folato. La pirimetamina inhibe la dihidrofolato reductasa timidilato sintasa (DHFR), y las sulfonamidas, como la sulfadoxina, inhiben la dihidropteroato sintasa. La resistencia a estos antifolatos se debe a mutaciones puntuales en el gen DHFR, mientras que la acumulación de mutaciones puntuales secuenciales múltiples en este gen se asociaron con mayores niveles de resistencia.

El mecanismo exacto de acción de la artemisina y sus derivados es motivo de debate. Se estima que el principal mecanismo de acción es la generación de radicales libres que lleva a la alquilación de las proteínas, aunque recientemente se propuso como mecanismo alternativo la inhibición de la ATPasa dependiente del calcio del retículo sarcoendoplásmico codificada por el parásito.

Con respecto a P. falciparum, la multirresistencia se definió como la resistencia a más de dos agentes antipalúdicos pertenecientes a diferentes grupos químicos. Las zonas en las cuales un tercer agente antipalúdico no es eficaz se consideran con multirresistencia establecida; esto se observó en la región fronteriza entre Tailandia y Camboya.

Métodos estándar para determinar la resistencia a los agentes antipalúdicos

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la resistencia parasitaria refiere al fracaso terapéutico luego de la administración de una dosis estándar de una droga antipalúdica. Sin embargo, es importante la medición de las concentraciones séricas de los fármacos junto con los datos de fracaso terapéutico para evitar la sobreestimación de la resistencia, ya que hay otras causas de fracaso como la falta de adhesión al tratamiento o la forma incorrecta de administración en dosis y duración de la terapia.

Las pruebas para determinar la resistencia a los fármacos son complejas, pero pueden calificarse en estudios in vitro, detección de marcadores moleculares de resistencia y estudios de eficacia terapéutica de los fármacos. Estos últimos, que miden la eficacia clínica y antiparasitaria, se consideran el método de referencia para determinar la resistencia o la menor eficacia de las drogas. Según el protocolo estándar de la OMS para el control de la eficacia de los fármacos, éste debe realizarse para las drogas de primera y de segunda línea cada 2 años y, si el porcentaje de fracaso terapéutico es superior al 10%, en los estudios de eficacia terapéutica debe recomendarse el cambio.

Según la versión más reciente de la OMS, las definiciones de la respuesta terapéutica son las mismas para todos los niveles de transmisión. El período de seguimiento luego de la terapia antipalúdica es de 28 o 42 días para las drogas con vidas medias más prolongadas, en tanto que la genotipificación con reacción en cadena de la polimerasa es esencial para diferenciar la recrudescencia de la recaída.

Por su parte, los estudios in vitro miden la sensibilidad intrínseca de los parásitos a los agentes antipalúdicos. Sin embargo, estos métodos son engorrosos y onerosos y no sirven para la vigilancia. Además, la correlación de los ensayos in vitro y los estudios de eficacia terapéutica no está bien establecida y no hay protocolos estandarizados in vitro.

Por último, los estudios de los marcadores moleculares identifican las mutaciones. Los marcadores moleculares de resistencia a la cloroquina y los antifolatos se correlacionaron bastante bien con la resistencia del parásito in vitro.

Recomendaciones para el tratamiento del paludismo y la prevención de la resistencia

Las terapias combinadas basadas en la artemisina actualmente se consideran las modalidades terapéuticas recomendadas para el paludismo causado por P. falciparum resistente a cloroquina en las áreas endémicas. Desde 2001, las normas de la OMS recomiendan las terapias combinadas basadas en artemisina para el tratamiento del paludismo por P. falciparum no complicado. La elección del tratamiento en un país o una región depende del nivel de resistencia a la droga madre en combinación. Estas combinaciones demostraron aumentar las tasas de curación clínica y parasitológica, así como reducir la probabilidad de aparición de resistencia debida a la presión de selección.

La artemisina y sus derivados tienen vidas medias cortas y la monoterapia provoca fracaso terapéutico. En cambio, las terapias combinadas basadas en artemisina incluyen ésta o uno de sus derivados con una droga madre con vida media prolongada. Algunas de las terapias combinadas basadas en artemisina recomendadas por la OMS incorporan artesunato y mefloquina, artesunato y sulfadoxina-pirimetamina, artesunato y amodiaquina.

Se informaron casos de fracaso terapéutico a la terapia combinada basada en artemisina para P. falciparum en la frontera entre Tailandia y Camboya y en algunos sitios del sur de Camboya.

Nuevos agentes antipalúdicos y nuevas estrategias terapéuticas

En la última década se encuentran en investigación nuevos inhibidores antipalúdicos y objetivos terapéuticos como las enzimas modificadoras de la cromatina, las vías catabólicas de los parásitos y los transportadores y las enzimas mitocondriales de los parásitos. La diseminación de resistencia a los agentes antipalúdicos, como la cloroquina y los antifolatos, y los datos de resistencia in vitro a la artemisina hace crucial la investigación de los mecanismos de resistencia y la elaboración de nuevos fármacos.

El centro de las investigaciones lo constituyen las plantas, dado que los antipalúdicos más importantes como la quinina y la artemisina son derivados de éstas. Algunas plantas locales, como Argemona mexicana, están en investigación. Sin embargo, la fitomedicina requiere la validación apropiada y la realización de estudios clínicos amplios. Probablemente, la fitomedicina suplemente la terapia antipalúdica convencional más que reemplazarla, señalan los autores.

Otra estrategia terapéutica reside en el uso de agentes antipalúdicos previamente eficaces con compuestos capaces de revertir la resistencia del parásito a estos agentes. Al respecto, las drogas como el antihipertensivo verapamilo y el antidepresivo desipramina fueron capaces de revertir la resistencia de P. falciparum in vitro.

Especialidad: Bibliografía - Infectología