Estudian la Eficacia y la Seguridad de la Quetiapina de Liberación Prolongada en los Pacientes con Depresión Bipolar Aguda

• AUTOR : Suppes T, Datto C, Darko D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effectiveness of the Extended Release Formulation of Quetiapine as Monotherapy for the Treatment of Acute Bipolar Depression
• CITA : Journal of Affective Disorders 121(1-2):106-115, Feb 2010
• MICRO : La quetiapina de liberación prolongada en dosis de 300 mg por día es eficaz y segura en los enfermos con depresión bipolar aguda. Los efectos adversos son similares a los que suceden con la quetiapina de liberación inmediata.

Introducción

La incidencia estimada del trastorno bipolar I en el transcurso de la vida es de alrededor del 1%; un 1.1% adicional presenta, en algún momento, trastorno bipolar II. La enfermedad evoluciona en forma crónica; los síntomas depresivos son los predominantes. El tratamiento del trastorno bipolar, y de la depresión bipolar en particular, no suele ser el adecuado a pesar de que se dispone de numerosos agentes eficaces. Además, incluso con la terapia adecuada, el trastorno bipolar se asocia con consecuencias adversas funcionales y ocupacionales. Un trabajo reciente reveló la eficacia del inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina fluoxetina en combinación con el antipsicótico de segunda generación olanzapina en el tratamiento de la depresión bipolar. La combinación de olanzapina más fluoxetina (COF) fue significativamente superior a la monoterapia con olanzapina; se vinculó con índices más altos de respuesta y de remisión y con una menor frecuencia de abandono del tratamiento por efectos adversos. Sin embargo, la utilización de más de un fármaco (incluso en el caso de la COF, disponible en un único comprimido) eleva el riesgo de manifestaciones secundarias y de interacciones farmacológicas. De hecho, en el estudio mencionado, los enfermos tratados con la COF tuvieron más efectos adversos que los asignados a la monoterapia con olanzapina.

Los efectos secundarios complican considerablemente la adhesión a la terapia. La quetiapina de liberación inmediada se utiliza para el tratamiento de la esquizofrenia desde hace varios años; actualmente también está indicada en los enfermos con trastorno bipolar. La disponibilidad de un preparado de liberación prolongada (Q-LP), que puede ser administrado una única vez por día, sin duda representa un avance importante para el tratamiento de estos pacientes. Un estudio previo confirmó la eficacia y la seguridad de la Q-LP en pacientes con manía bipolar. El fármaco también ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento agudo de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar, de los episodios de manía y mixtos en los enfermos con trastorno bipolar I y como terapia de mantenimiento en estos pacientes, en combinación con litio o valproato. El objetivo del presente estudio es determinar la eficacia y la seguridad de la Q-LP en dosis de 300 mg por día, respecto del placebo, en los pacientes con depresión bipolar aguda.

Pacientes y métodos

La investigación de 8 semanas de duración, multicéntrica, aleatorizada, a doble ciego, de grupos paralelos y en fase III se llevó a cabo en 61 centros de los Estados Unidos entre 2006 y 2007. Después del período previo a la inclusión, durante el cual los enfermos no recibieron tratamiento, los participantes fueron asignados a Q-LP en dosis de 300 mg por día o a placebo durante 8 semanas. Fueron evaluados hombres y mujeres de 18 a 65 años con diagnóstico clínico documentado de trastorno bipolar I o II y con un episodio reciente de depresión, según los criterios del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, IV edición (DSM-IV). Se incluyeron pacientes con enfermedad con ciclos rápidos o sin esta característica (≥ 4 pero ≤ 8 episodios de trastorno del humor en los 12 meses previos), los sujetos con un puntaje total en la Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D17) de 20 puntos o más, con una puntuación en la primera sección de la HAM-D17 (depresión) de 2 o más puntos y con 12 puntos o menos en la Young Mania Rating Scale (YMRS). El tratamiento con Q-LP comenzó con dosis de 50 mg por día, con duplicaciones en los días 2 y 3, hasta la dosis máxima de 300 mg diarios al cuarto día. A partir de ese momento, y hasta el final del estudio, la dosis se mantuvo fija.

No se permitió el uso simultáneo de otros fármacos psiquiátricos, con excepción del lorazepam como medicación de rescate para la ansiedad grave y del zolpidem, zaleplón, zopiclona o hidrato de cloral para el tratamiento del insomnio. Los enfermos pudieron utilizar medicación anticolinérgica para el tratamiento (pero no para la prevención) de los síntomas extrapiramidales.

La eficacia de la terapia con Q-LP se valoró semanalmente; el parámetro principal de valoración fue el cambio en la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) entre el inicio y la octava semana. Los cambios en la MADRS, en las subescalas en subgrupos de enfermos, las tasas de respuesta y remisión y los cambios en la Clinical Global Impression-Bipolar-Change (CGI-BP-C) y en la Clinical Global Impression-Bipolar-Severity of Illness (CGI-BP-S) fueron variables secundarias de análisis. Los efectos adversos se valoraron con el sistema Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Además, los efectos extrapiramidales -acatisia, distonía, hipertonía y temblor- se evaluaron con la Simpson Angus Scale (SAS) y con la Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). La aparición de manía en relación con el tratamiento se definió en presencia de 16 puntos o más en la YMRS en dos valoraciones sucesivas o al final del estudio. La incidencia de conductas suicidas se determinó con la Columbia Classification. Se estudió el efecto del tratamiento sobre diversos parámetros metabólicos: glucemia, índice de masa corporal y perfil de lípidos.

El análisis de eficacia se realizó en la población con intención de tratar modificada (PITm); todas las variables se compararon con análisis de covarianza (ANCOVA) con la metodología de la última observación (last observation carried forward – LOCF). Las variables dicotómicas se evaluaron con pruebas de Cochran-Mantel Haenszel y con modelos logísticos. Se calculó el tamaño del efecto en los modelos mixtos para mediciones repetidas.

Resultados

Un total de 140 enfermos fue asignado al tratamiento con Q-LP y el mismo número recibió placebo; 277 pacientes se incluyeron en el análisis de seguridad, y 270 en el análisis de eficacia en la PITm (133 y 137 enfermos del grupo activo y placebo, respectivamente). El 62.1% y el 68.6% en igual orden completó el protocolo. Las características basales fueron semejantes en los dos grupos. La población estuvo integrada predominantemente por mujeres (n = 174).

Se registró un descenso sustancialmente mayor de la MADRS en los enfermos que recibieron Q-LP respecto del grupo placebo, después de una semana de tratamiento. La diferencia se mantuvo hasta la octava semana (p < 0.001 en comparación con el placebo en todos los momentos de evaluación). Los cambios promedio en el puntaje total de la MADRS con el análisis LOCF entre el inicio y la semana 8 fueron de -17.4 puntos en el grupo activo y de -11.9 puntos en el grupo placebo (p < 0.001). El tamaño del efecto para la Q-LP a la octava semana fue de 0.61.

Se comprobaron mejorías más importantes en el puntaje total de la MADRS en el grupo activo, respecto del grupo control, en los subgrupos de enfermos con trastorno bipolar I y II; el tamaño del efecto fue de 0.64 en el primer caso y de 0.45 en el segundo. La Q-LP fue superior al placebo en los sujetos con enfermedad con ciclos rápidos y en los pacientes sin esta característica. Un porcentaje significativamente mayor de enfermos respondió al tratamiento con Q-LP (reducción de más del 50% en el puntaje total de la MADRS); la disminución se observó a partir de la segunda semana. En la semana 8, el 65.4% de los enfermos del grupo activo en comparación con el 43.1% de los sujetos del grupo control respondieron al tratamiento (p < 0.001). El porcentaje de pacientes con remisión (12 puntos o menos en la MADRS) fue significativamente mayor en el grupo activo, desde la primera semana (p < 0.05 en todos los momentos de evaluación). En la octava semana, los porcentajes correspondientes fueron del 54.1% y del 39.4% (p = 0.018). El 40.6% y 28.5% de los enfermos, respectivamente estuvieron eutímicos (MADRS ≤ 8 y YMRS ≤ 12; p = 0.04).

En la octava semana, la mejoría en la CGI-BP-S fue sustancialmente mayor entre los enfermos tratados con Q-LP (-1.8 en comparación con -1.2 en el grupo placebo; p < 0.001). Un porcentaje considerablemente mayor de enfermos del grupo activo refirió estar «mucho mejor» o «muchísimo mejor»; la diferencia comenzó en la primera semana y continuó hasta el final del estudio (p < 0.05 en todos los momentos de evaluación). En la semana 8, el 63.2% de los pacientes tratados con Q-LP respecto del 39.4% de los sujetos asignados a placebo (p < 0.001) refirió estar «mucho mejor» o «muchísimo mejor».

El 88.3% y el 68.6% de los enfermos en igual orden presentaron efectos adversos; el 12.14% y el 1.7%, respectivamente, interrumpieron prematuramente el protocolo por efectos no deseados. La sedación y la somnolencia fueron las manifestaciones que con mayor frecuencia motivaron el cese del tratamiento con Q-LP. En general, las manifestaciones secundarias más frecuentes en el grupo activo fueron la sequedad bucal (37.2%); la somnolencia (29.2%), la sedación (23.4%), los mareos (13.1%) y el aumento del apetito (12.4%). En el grupo placebo, estas incluyeron los mareos (10.7%), la cefalea (10%), la sequedad de la boca (7.1%), la sedación (7.1%) y las náuseas (7.1%). La mayoría de los efectos adversos fue de intensidad leve a moderada. La frecuencia de efectos no deseados graves fue similar en los dos grupos (1.5% y 1.4%, respectivamente). El 4.4% de los enfermos tratados con Q-LP en comparación con el 0.7% de los sujetos del grupo placebo presentaron manifestaciones extrapiramidales. Menos del 1% de los pacientes utilizó anticolinérgicos en forma simultánea, sin diferencias importantes entre los grupos. La mayoría de los enfermos en ambos grupos no presentó cambios en los puntajes de la SAS y de la BARS. No se registraron efectos adversos relacionados con manía o hipomanía en ninguno de los grupos. En la octava semana, el 4.4% de los sujetos tratados con Q-LP respecto del 6.4% de los enfermos del grupo control presentó manía o hipomanía (YMRS de 16 puntos o más). El número de pacientes con pensamiento suicida fue bajo y similar en ambos grupos.

A la octava semana, el aumento promedio de peso fue mayor en los enfermos tratados con Q-LP; el efecto fue similar en todas las categorías según el IMC, con excepción de los pacientes con un IMC < 18.5 kg/m2 y ≥ 40 kg/m2, en quienes la Q-LP se asoció con reducción del peso. Un mayor porcentaje de pacientes tratados con Q-LP presentó un aumento del peso del 7% o mayor (8.2% en comparación con 0.8% en el grupo placebo). Aunque los cambios en la glucemia fueron semejantes en ambos grupos, tendieron a ser mayores en los enfermos tratados con Q-LP (≥ 7 mmol/l: 5.8% en comparación con el 2.1% de los sujetos del grupo placebo). Entre los enfermos con riesgo de diabetes, el cambio promedio de la glucemia fue mayor en los enfermos tratados con Q-LP; en los pacientes sin factores de riesgo de diabetes, se observó el patrón opuesto. Los sujetos tratados con Q-LP tuvieron un leve incremento en los niveles de los triglicéridos y del colesterol.

Discusión y conclusiones

Los hallazgos de este primer estudio aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos, indican que la Q-LP en dosis de 300 mg por día es superior al placebo en el tratamiento de los episodios de depresión bipolar aguda. Los resultados coinciden con los observados en trabajos previos con quetiapina de liberación inmediata. Los expertos sostienen que es posible que el beneficio obtenido con la quetiapina esté relacionado con la inhibición competitiva de la recaptación de la noradrenalina por la norquetiapina, el metabolito activo.

El perfil de toxicidad fue semejante al referido con anterioridad en los enfermos con depresión bipolar. Un hallazgo de especial importancia es la ausencia de manía o de hipomanía en relación con el uso de la Q-LP. A pesar de que el fármaco se asoció con aumento de peso, ningún enfermo interrumpió el tratamiento por este motivo.

La Q-LP en dosis de 300 mg por día es eficaz para el tratamiento de la depresión bipolar aguda. La mejoría se observó en la primera semana y persistió durante las 8 semanas de la investigación. La Q-LP fue igual de eficaz en los enfermos con trastorno bipolar I y II y con enfermedad con ciclos rápidos o sin ellos. Los autores concluyen que, en general, el tratamiento se toleró bien.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría