Revisión de estudios farmacogenéticos sobre el tratamiento con antipsicóticos

• AUTOR : Gesteira A, Barros F, Carracedo A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Estudios Farmacogenéticos del Tratamiento con Antipsicóticos: Estado Actual y Perspectivas
• CITA : Actas Españolas de Psiquiatría 38(5):301-316, Sep 2010
• MICRO : Es imprescindible implementar la traslación de los resultados procedentes del análisis de los genotipos del paciente al clínico, ya que el fin último de la farmacogenética es ofrecer pautas de actuación terapéutica a partir del análisis de las variaciones genéticas.

Introducción y objetivos

La esquizofrenia es un trastorno mental grave incluido dentro de los trastornos psicóticos. Se estima que tiene una incidencia anual del 0.23 por cada 1 000 personas, con una tasa de prevalencia a lo largo de la vida del 1%. Según la OMS y el Banco Mundial, es la novena causa en importancia de discapacidad en personas de 15 a 44 años en el mundo y la cuarta en los países desarrollados. Además, supone un importante gasto económico para la sociedad, tanto por el costo del tratamiento, como por el costo indirecto de las pérdidas ocasionadas por la disminución de la productividad laboral. Estos pacientes presentan una reducción en la esperanza de vida del 20% con respecto a la población general, un incremento de 1,6 veces de la mortalidad esperada y 10% fallecen por suicidio. Además, existe una considerable carga emocional, ya que la enfermedad ocasiona un gran agotamiento social y psicológico, tanto en los pacientes como en los familiares. Actualmente esta entidad se considera un síndrome más que una enfermedad, pues se distinguen diferentes tipos de esquizofrenia, según los síntomas predominantes: paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada y residual. Los síntomas pueden dividirse en 2 grupos, positivos y negativos, y ambos reflejan alteraciones de las funciones normales: los primeros por exceso o distorsión, y los segundos por disminución o pérdida. A su vez, los síntomas positivos podrían dividirse en 2 dimensiones: la «dimensión psicótica», que hace referencia a la ideación delirante y a las alucinaciones de cualquier modalidad sensorial, y la «dimensión de desorganización», que incluye la desorganización tanto del lenguaje como del comportamiento. Por su parte, los síntomas negativos suponen restricciones del ámbito e intensidad del afecto, de la fluidez y productividad del pensamiento, del lenguaje y de la volición.

Uno de los factores que, sin duda, influyen en el curso de la enfermedad es la respuesta al tratamiento farmacológico mediante antipsicóticos. Según las conclusiones de un metanálisis de 320 estudios longitudinales, la introducción de estos fármacos permitió cambiar de forma significativa la evolución de la enfermedad y disminuyó claramente el número de ingresos hospitalarios. Entre los antipsicóticos se encuentran un grupo amplio y heterogéneo de fármacos de diversa naturaleza, cuya aparición se remonta a principios de la década de 1950 y que actualmente se dividen en 2 tipos: típicos o de primera generación, y atípicos o de segunda y tercera generación. Los antipsicóticos típicos se caracterizan, principalmente, porque su acción terapéutica se debe al bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en la vía mesolímbica. No obstante, este bloqueo se da en receptores de otras vías dopaminérgicas, con los consiguientes efectos secundarios, entre ellos: síntomas extrapiramidales por el aumento de acetilcolina en los ganglios basales, amenorrea y otros trastornos debidos al aumento de prolactina ocasionado por el bloqueo en la vía tuberoinfundibular, y síndrome deficitario (síntomas negativos y cognitivos) por el bloqueo en la vía mesocortical.

Los antipsicóticos atípicos tienen diferentes mecanismos de acción. Además de ser antagonistas dopaminérgicos, pueden serlo también de los receptores serotoninérgicos (como risperidona, ziprasidona y sertindol), e incluso de los colinérgicos, histaminérgicos y adrenérgicos (clozapina, quetiapina y olanzapina). Por otra parte, pueden bloquear específicamente los receptores d2 y d3 (amisulprida), o ser agonistas parciales de los receptores dopaminérgicos (aripiprazol). Provocan menos efectos extrapiramidales que los de primera generación, pero no están exentos de causar reacciones adversas importantes, como síndrome metabólico, disfunción sexual y, en el caso concreto de la clozapina, agranulocitosis tardía.

En un reciente artículo, la Asociación Mundial de Psiquiatría realizó una revisión de los distintos estudios que compararon la eficacia de los antipsicóticos en el tratamiento de la esquizofrenia; llegó a la conclusión que los atípicos son tan eficaces como los típicos en el tratamiento de los síntomas positivos, pero superiores en el tratamiento de los síntomas negativos, cognitivos y depresivos, con menos riesgo de efectos extrapiramidales. El antipsicótico atípico más representativo, la clozapina, es el único cuya eficacia se ha demostrado en el tratamiento de la esquizofrenia resistente a otros antipsicóticos. Por lo tanto, los antipsicóticos atípicos se consideran hoy los fármacos de primera línea para el tratamiento de la esquizofrenia en las principales guías clínicas. No obstante, los antipsicóticos típicos aún se emplean con frecuencia, en especial en los países en vías de desarrollo, dado que la mayoría de ellos están libres de patente. Otro factor que propicia su empleo es la disponibilidad en forma de liberación lenta, que permite la administración intramuscular cada 2 a 4 semanas, y que está indicada en los pacientes con baja conciencia de enfermedad que no cumplen el tratamiento oral. Según un reciente estudio de la OMS, las intervenciones más eficaces en el mundo en desarrollo son aquellas basadas en el uso de antipsicóticos típicos junto con el tratamiento psicosocial, en el marco de un modelo de servicios basado en la comunidad.

Pese a los avances en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia, el 40% de los pacientes con un primer episodio no responden favorablemente a dosis adecuadas del antipsicótico tras 6 a 8 semanas de tratamiento. Además, la presencia de efectos secundarios limitantes asociados a la medicación constituye otro de los aspectos negativos de las actuales alternativas farmacológicas. Estos, junto con la falta de conciencia de enfermedad psíquica, favorecen el mal cumplimiento terapéutico y este, a su vez, la incidencia de recaídas (se estima que causa más del 50% de ellas), las cuales empeoran el pronóstico del paciente. Los factores que influyen en el mal cumplimiento terapéutico son, fundamentalmente, la aparición de reacciones adversas, la falta de respuesta, las dificultades cognitivas y de memoria, y la falta de conciencia de enfermedad.

La farmacogenética es definida por la Agencia Europea de Medicamentos como «el estudio de las variaciones en la molécula de ADN que tiene relación con la respuesta a los fármacos. Desde que en 1977 se relacionaran los primeros polimorfismos de CYP2D6 con el desarrollo de efectos secundarios a la debrisoquina, el auge de la farmacogenética ha ido en aumento. Dado que la determinación del antipsicótico y la dosis para un determinado paciente viene dada por el método de ensayo y error, la farmacogenética de los antipsicóticos se dibujó como uno de los campos de estudio más prometedores. En el ámbito concreto de la esquizofrenia, la aproximación mediante el estudio de genes candidatos no parece la más idónea, teniendo en cuenta la etiología probablemente poligénica y multifactorial de la enfermedad. Lo mismo sucede con la respuesta a los antipsicóticos, pues se comporta como un rasgo poligénico complejo y debe entenderse como un proceso global, del que son responsables tanto genes implicados en la farmacocinética (fundamentalmente CYP) como en la farmacodinámica (receptores). A pesar de que no se conocen en profundidad todos los mecanismos de acción de los distintos antipsicóticos, existe ya un conocimiento amplio de su farmacogenética. En el presente trabajo se revisan los datos actuales referentes a la farmacogenética del tratamiento con antipsicóticos.

Resultados

Si bien la idea de la medicina individualizada parece útil para todos los tratamientos, existe un grupo de terapias en el que cobra especial relevancia: aquellas en las que los efectos secundarios son graves y frecuentes y aquellas en las que la optimización de la dosis, utilizando el método del ensayo y error, conlleva un período demasiado largo. Los tratamientos con antipsicóticos cumplen ambas condiciones.

En la esquizofrenia es especialmente importante el tiempo de respuesta ante la primera crisis, no sólo por razones físicas o bioquímicas, sino por el impacto psicológico que la enfermedad tiene sobre el paciente y su entorno.

El interés de los estudios farmacogenéticos en este campo tiene un claro objetivo: identificar los marcadores capaces de predecir qué tratamiento produciría menos efectos secundarios y una mayor respuesta clínica. En el ámbito socioeconómico, hay que tener en cuenta que la esquizofrenia es una enfermedad altamente discapacitante. Los pacientes desarrollan una vida productiva muy corta: la esquizofrenia supone una de las principales causas de discapacidad y se estima que el 84% de los pacientes viven en situación de dependencia.

El aspecto psicosocial es también importante. Existe evidencia de que las terapias complementarias (cognitivo-conductuales, familiares, entre otras) ayudan en la evolución de la enfermedad.

No se estima que la introducción de la farmacogenética vaya a suponer una disminución importante del costo farmacológico de la esquizofrenia, dado que los tratamientos suelen ser crónicos. Sin embargo, poder predecir la respuesta y prevenir los efectos adversos derivados del tratamiento podría ayudar a reducir el número de estadías hospitalarias y su duración.

En relación con las características que debería tener una prueba de farmacogenética en los antipsicóticos, un punto importante es qué información debería integrar. La mayor parte de la información científica al respecto se refiere a la asociación de variaciones en genes individuales con la respuesta o con la aparición de efectos adversos. Sin embargo, ya que la respuesta a los antipsicóticos es un proceso complejo en el que median factores farmacocinéticos, famacodinámicos y ambientales, una estrategia de estudio simplista no parece la más adecuada. Así, cualquier prueba farmacogenética debe incluir el estudio de genes implicados tanto en la variabilidad farmacocinética como en la farmacodinámica y tener en cuenta el componente poblacional.

En enfermedades como el cáncer, el cambio de tratamiento o de dosis se realiza de forma muy controlada. Los efectos de un mal ajuste de la medicación pueden resultar mortales para el paciente, hecho que exige un grado de seguridad casi total en la predicción farmacogenética.

En el caso del tratamiento con antipsicóticos en la esquizofrenia, la situación es diferente: la elección inicial del tratamiento se realiza sin un criterio fisiopatológico preestablecido, y el fármaco y la dosis pueden variar en función del facultativo prescriptor. En este escenario, parece razonable proponer la integración de los estudios farmacogenéticos en la clínica diaria.

Desde el punto de vista tecnológico, se cuenta con los medios para realizar miles de genotipos en un tiempo tal que resulta útil para el psiquiatra, quien debe elegir el fármaco y la dosis para tratar a un paciente, sobre todo en los primeros episodios. Si bien se han identificado numerosos marcadores de respuesta y efectos secundarios en el tratamiento antipsicótico, la mayor parte son de tipo exploratorio y sólo algunos han sido validados. Lamentablemente, no existe un marcador de elección y son pocos los estudios replicados con éxito.

En la actualidad se comercializan algunas pruebas farmacogenéticas de diversa naturaleza. A pesar de que alguna de ellas está homologada para su uso clínico, su penetración en el mercado es aún bastante escasa. En ello influyen, sin duda, cuestiones económicas y técnicas, pero fundamentalmente de conocimiento. Es imprescindible implementar la traslación de los resultados procedentes del análisis de los genotipos del paciente al clínico, ya que el fin último de la farmacogenética es ofrecer pautas de actuación terapéutica a partir del análisis de las variaciones genéticas. No basta con concluir que el paciente tiene un fenotipo predictivo de metabolizador pobre o que sus receptores serotoninérgicos presentan una función disminuida, sino que es necesario establecer qué hacer ante estos resultados, es decir, modificar la dosis o cambiar de fármaco.

Hay que tener en cuenta, además, la enorme influencia de los factores no genéticos en la respuesta final. Estos factores también pueden y deben ser tenidos en cuenta en un informe farmacogenético.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría