Eficacia de la Combinación de Ibuprofeno y Paracetamol en el Dolor Dental Posquirúrgico Intenso

• AUTOR : Mehlisch DR, Aspley S, Christensen KS y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Single-Tablet Fixed-Dose Combination of Racemic Ibuprofen/Paracetamol in the Management of Moderate to Severe Postoperative Dental Pain in Adult and Adolescent Patients: A Multicenter, Two-Stage, Randomized, Double-Blind, Parallel-Group,Placebo-Controlled, Factorial Study
• CITA : Clinical Therapeutics 32(6):1033-1049, Jun 2010
• MICRO : Los comprimidos con combinaciones fijas de ibuprofeno y paracetamol se perfilan como una alternativa terapéutica de gran utilidad en el alivio del dolor dental moderado o intenso luego de la cirugía odontológica.

Introducción

Cuando se combinan analgésicos que actúan mediante distintos mecanismos de acción, la eficacia en el alivio del dolor es mayor que cuando estos fármacos se indican en forma separada. Los hallazgos de distintas investigaciones sugieren que la analgesia combinada es eficaz en el tratamiento del dolor posquirúrgico moderado o grave.

El modelo de dolor dental se emplea para evaluar la eficacia de diferentes analgésicos como los antiinflamatorios no esteroides o el paracetamol. Este modelo se caracteriza por la presencia de dolor localizado, de características predecibles en cuanto a su tipo, duración e intensidad.

Este artículo describe un ensayo clínico en dos etapas. Durante la primera parte del estudio (etapa 1) se evaluó la eficacia del tratamiento con tres presentaciones distintas con combinaciones fijas (CF) de ibuprofeno (IBU) y paracetamol (PAR) en tabletas y se la comparó con la monoterapia con estos fármacos por separado y con el placebo. La primera presentación contenía 100 mg de IBU más 250 mg de PAR; la segunda, 200 mg de IBU y 500 mg de PAR y la tercera, 400 mg de IBU y 1 000 mg de PAR. Durante la etapa 2 de la investigación se comparó la eficacia y la tolerancia de estas tres combinaciones fijas entre sí y con el placebo. Esta última etapa abarcó el período posoperatorio de 72 horas que siguió a la etapa 1.

Materiales y métodos

El diseño del estudio fue multicéntrico (abarcó 3 centros de investigación de los EE.UU.), factorial de dos etapas, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, participaron pacientes de ambos sexos de 16 años o mayores. Estos habían sido derivados para una intervención quirúrgica de 3 terceros molares impactados (como mínimo).

Los criterios de inclusión fueron un puntaje de impactación total de 9 puntos o mayor, la presencia de dolor posoperatorio intenso o moderado según la escala analógica que se empleó para evaluar la intensidad. La escala sobre el grado de impactación se aplicó para asegurar que las intervenciones en cada persona fueran similares y que la intensidad del dolor fuera similar al comienzo del protocolo. El puntaje varió entre 0 (erupción) y 4 puntos (impactación inusual horizontal/invertida o posterior/anterior). Asimismo, se le otorgó un puntaje a cada molar por separado que luego se sumó para obtener el puntaje de impactación total. El mayor puntaje posible fue de 16 (4 x 4, o 4 molares con impactación inusual).

En la etapa 1, los participantes fueron asignados en forma aleatoria a los 8 grupos de tratamiento (IBU 200 mg, IBU 400 mg, PAR 500 mg, PAR 1 000 mg, IBU 100 mg más PAR 250 mg, IBU 200 mg más PAR 500 mg, IBU 400 mg más PAR 1 000 mg o placebo). A todos los pacientes se les indicó que tomaran la medicación en caso de presentar dolor moderado o intenso o un puntaje en la escala visual analógica de 50 mm o mayor. La medicación de rescate (7.5 mg de hidrocodona más 500 mg de PAR) estuvo al alcance de todos los pacientes, y los casos que requirieron esta medicación, dentro de los 60 minutos de haber recibido el fármaco asignado, se consideraron abandono del tratamiento.

Durante la etapa 2, los individuos pertenecientes a los grupos que recibían la CF de IBU más PAR o placebo continuaron con la misma terapéutica, mientras que a los que recibían monoterapia se les indicó una CF que completara al fármaco faltante. Por ejemplo, a los que tenían asignado el tratamiento de 200 mg de IBU se los asignó a la combinación fija de IBU 200 mg más PAR 500 mg y se les indicó que comenzaran con este tratamiento a las 8 horas de la última dosis de la etapa 1.

El criterio principal de valoración de eficacia durante la etapa 1 fue la sumatoria de las diferencias en el alivio del dolor y en su intensidad, que fueron registradas en distintos momentos de un período de seguimiento de 8 horas (SPRID 8). El SPRID 8 es una medición que fue creada por la Food and Drug Administration y se utiliza desde hace años para evaluar la eficacia de los analgésicos.

El criterio secundario de valoración fue la evaluación del tratamiento por parte del paciente, que se realizó al finalizar las 8 horas de seguimiento. En esta evaluación las opciones de respuesta fueron: 1 (malo), 2 (regular), 3 (bueno), 4 (muy bueno) y 5 (excelente).

En la etapa 2, los criterios principales de valoración que se establecieron para examinar la eficacia fueron el número de períodos de 24 horas en los que el paciente no recurrió a la medicación de rescate y la calificación del tratamiento como bueno, muy bueno o excelente.

En ambas etapas se examinó la tolerabilidad de los tratamientos según la frecuencia, la naturaleza y la gravedad de los eventos adversos y su relación con los fármacos evaluados; se registraron todos los referidos por los participantes y los observados por los investigadores.

Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas, con un nivel de significación estadística del 5%. La hipótesis nula en ambas etapas fue la afirmación de que todos los tratamientos evaluados eran equivalentes.

Para comparar los criterios principales y secundarios de valoración de la etapa 1 se empleó el modelo ANCOVA, las covariables fueron: el lugar donde se efectuó el estudio, el sexo y la intensidad del dolor al inicio de la investigación. La correlación de Cochran-Mantel-Haenszel se empleó para realizar las comparaciones entre los criterios de valoración de la etapa 2.

Resultados

El primer paciente ingresó al estudio el 16 de octubre de 2006 y, el último, el 10 de septiembre de 2007. Durante la etapa 1, 753 participantes fueron asignados a los grupos de tratamiento y cada uno consumió las 6 tabletas que le fueron administradas durante esta etapa. De éstos, 715 ingresaron a la etapa 2 y 678 completaron esta última etapa; 658 pacientes tomaron al menos una dosis de la medicación asignada. Los abandonos de la terapéutica (n = 20) se equilibraron entre los distintos grupos de tratamiento. Once pacientes abandonaron debido a la aparición de vómitos. Más adelante, 37 pacientes se retiraron del tratamiento durante la etapa 2, debido a que el efecto analgésico fue insuficiente o revocaron su consentimiento.

La mayoría de los participantes eran mujeres (62.6%) y de raza blanca. La edad promedio fue de 20.3 años y la media del peso, de 69.7 kg. El puntaje promedio de impactación fue de 11.1 y la media del puntaje de dolor al inicio (medido sobre la escala visual analógica) fue de 76.9. El 57.4% (n = 422) de los participantes presentó dolor intenso y el 42.6% (n = 313), dolor moderado. Los porcentajes más altos de pacientes que requirieron medicación de rescate durante la etapa 1 se detectaron en el grupo placebo y en aquellos tratados con PAR en dosis de 500 mg.

Durante el análisis de la etapa 1 se detectó que los puntajes del SPRID 8 para la CF de 400 mg de IBU y 1 000 mg de PAR fueron significativamente mejores en comparación con los de los grupos tratados con placebo, con 1 000 mg de PAR o con 400 mg de IBU. Los puntajes de eficacia de la combinación fija de 200 mg de IBU/500 mg de PAR también fueron significativamente superiores a los observados con el placebo, con la monoterapia con 200 mg de IBU o la monoterapia con 500 mg o 1 000 mg de PAR. No obstante, no se observaron diferencias significativas en los puntajes al compararlos con la monoterapia con 400 mg de IBU.

La CF de 400 mg de IBU más 1 000 mg de PAR fue significativamente más eficaz que la CF de 100 mg de IBU más 250 mg de PAR, aunque no se establecieron comparaciones con la CF de 200 mg de IBU más 500 mg de PAR.

Según la evaluación efectuada por los participantes, la CF de 200 mg de IBU más 500 mg de PAR obtuvo mejores calificaciones que la monoterapia con 1 000 mg de PAR, aunque no se detectaron diferencias significativas con las de la monoterapia con IBU en dosis de 400 mg. En términos generales, estas evaluaciones favorecieron a las CF sobre la monoterapia.

Según los hallazgos del período posoperatorio inmediato, con las CF el comienzo de acción fue más rápido y el efecto analgésico fue más eficaz y prolongado. Por ejemplo, con las tres CF, el tiempo necesario hasta alcanzar el alivio significativo del dolor varió entre 39.3 y 45.9 minutos, mientras que con la monoterapia con PAR o IBU este parámetro se ubicó entre los 45.6 y los 80 minutos, y en los 183.5 minutos con placebo. Asimismo, la proporción de participantes que logró «algún tipo» de alivio en los grupos que recibieron CF de IBU y PAR fue mayor y el porcentaje que requirió la medicación de rescate fue inferior.

El análisis de la etapa 2 detectó diferencias significativas en la eficacia de las CF respecto del placebo, aunque éstas no se observaron al comparar los tres grupos de CF entre sí.

La frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento que tuvieron lugar entre la primera y segunda dosis de la medicación asignada fue significativamente menor en el grupo tratado con la CF de 400 mg de IBU más

1 000 mg de PAR y en el grupo que recibió IBU en dosis de 200 mg más 500 mg de PAR. El evento adverso más común fue el edema facial. Además, la aparición de náuseas, vómitos y cefalea tendió a ser mayor con la monoterapia y con el placebo.

En la etapa 2 no se detectaron diferencias significativas en la frecuencia de efectos adversos al comparar las tres CF.

Discusión

De acuerdo con sus autores, este estudio demostró que la eficacia de los esquemas de combinaciones fijas de IBU y PAR aparenta ser mayor que la que se alcanza con el placebo o con la monoterapia de estos fármacos por separado. Durante las primeras 8 horas posquirúrgicas, las CF lograron un comienzo de acción más rápido y un efecto analgésico más eficaz y duradero. Durante la etapa 2 se comprobó que la eficacia de las tres CF indicadas fue mayor que la del placebo.

A lo largo del estudio, la tolerabilidad de los tratamientos fue buena. Además, entre los diferentes grupos de tratamiento no se detectaron diferencias significativas en la frecuencia y naturaleza de los eventos adversos.

Este estudio sugiere que las combinaciones fijas de analgésicos, como el IBU y el PAR, podrían ser una alternativa útil para controlar el dolor intenso y moderado que tiene lugar luego de la cirugía odontológica. La combinación de dos analgésicos que actúan a través de vías diferentes parece lograr un efecto similar al que se alcanza al emplearlos por separado, pero con dosis más bajas, que son mejor toleradas por los pacientes. Esta estrategia potencia el efecto analgésico y reduce la frecuencia de efectos adversos. Por lo tanto, la combinación de IBU y PAR podría mejorar la tolerabilidad del tratamiento, ya que limita la dosis individual de cada fármaco, sobre todo la del segundo (PAR). Esta combinación también podría evitar el efecto analgésico techo, en el que el aumento de la dosis no incrementa en gran medida los efectos terapéuticos pero sí el riesgo de efectos adversos.

Conclusión

Según los resultados de esta investigación, la indicación de CF de 200 mg de IBU y 500 mg de PAR o 400 mg de IBU y

1 000 mg de PAR parece ser más eficaz que la monoterapia con estos fármacos por separado para el control del dolor dental agudo intenso o moderado luego de la cirugía odontológica.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor