Aumento del Riesgo de Infarto de Miocardio en Pacientes Tratados con Inhibidores Directos de la Trombina

• AUTOR : Artang R, Rome E, Nielsen J, Vidaillet H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials on Risk of Myocardial Infarction from the Use of Oral Direct Thrombin Inhibitors
• CITA : American Journal of Cardiology 112(12):1973-1979, Dic 2013
• MICRO : La administración de inhibidores directos de la trombina se asoció con un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Dicho aumento se considera un efecto de esta clase de fármacos y no una acción exclusiva de un determinado agente. Esto pone de manifiesto la importancia de controlar a los pacientes que reciben este tratamiento.

Introducción y objetivos

El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina (IDT) que se administra por vía oral. De acuerdo con los resultados del estudio Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY), el fármaco disminuye los índices de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en comparación con lo observado ante la administración de warfarina. Los resultados de este estudio también indicaron un índice de infarto de miocardio superior ante el tratamiento con dabigatrán en comparación con la administración de warfarina. En otro estudio, se informó que el índice de eventos coronarios aumentó con el empleo de dabigatrán en comparación con la administración de otros fármacos. También se halló que la warfarina tiene un efecto protector ante la aparición del infarto de miocardio en comparación con otros anticoagulantes en pacientes con fibrilación auricular.

El presente estudio se realizó con el objetivo de evaluar si el dabigatrán es responsable del exceso de casos de infarto de miocardio observados en pacientes que reciben el fármaco en comparación con los tratados con warfarina, o si dicho exceso tiene lugar ante la administración de cualquier IDT por vía oral. En segundo lugar, se evaluó si el tratamiento con warfarina se asocia con una incidencia inferior de infarto de miocardio en comparación con la administración de anticoagulantes no cumarínicos.

Métodos

El presente metanálisis se llevó a cabo mediante la búsqueda de estudios en las bases de datos MEDLINE, Embase y Cochrane Collaboration. Se incluyeron los estudios en los que se comparó el tratamiento con un IDT por vía oral frente a la administración de warfarina, o se evaluó la aparición de infarto de miocardio luego de la distribución aleatoria para recibir alguno de los tratamientos mencionados. Para evaluar el posible efecto protector de la warfarina en la aparición de infarto de miocardio, se incluyeron estudios de comparación entre el tratamiento con warfarina u otro antitrombótico, en los cuales se valoró la aparición de infarto de miocardio luego de la distribución aleatoria.

Resultados

El metanálisis efectuado incluyó 11 estudios aleatorizados y controlados realizados en 39 357 pacientes. La cohorte tratada con IDT presentó un índice significativamente superior de infarto de miocardio en comparación con la que recibió warfarina. Un total de 285 pacientes de los 23 333 que recibieron un IDT por vía oral sufrieron un infarto de miocardio. Esto se observó en 133 de los 16 024 pacientes tratados con warfarina. Asimismo, en los estudios de comparación entre el dabigatrán y la warfarina, el índice de infarto de miocardio fue significativamente superior en los pacientes tratados con dabigatrán. En cambio, los estudios de comparación entre el ximelagatrán y la warfarina indicaron una frecuencia mayor de infarto de miocardio con la administración del IDT, pero sin diferencias significativas entre ambos grupos. No obstante, el riesgo de infarto de miocardio fue más de 3 veces superior en los pacientes que recibieron ximelagatrán para lograr la tromboprofilaxis.

La búsqueda de estudios de comparación entre la warfarina y otros anticoagulantes determinó la selección de 8 publicaciones correspondientes a la evaluación de 69 515 pacientes. Los fármacos incluidos en dichos estudios como comparadores fueron la aspirina, el clopidogrel, los inhibidores del factor Xa y los IDT administrados por vía oral. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes tratados con warfarina o con el resto de los anticoagulantes en los índices de infarto de miocardio.

Discusión

Los resultados del presente metanálisis permiten indicar que el tratamiento con IDT por vía oral se asocia con un mayor riesgo de infarto de miocardio en comparación con la administración de warfarina. No se hallaron diferencias entre los pacientes tratados con warfarina o con otros anticoagulantes en los índices de infarto de miocardio. En consecuencia, los autores consideran que el aumento de la frecuencia de infarto de miocardio entre los pacientes tratados con IDT en comparación con lo observado al administrar warfarina se debe a un efecto de los IDT y no a una acción protectora de la warfarina. Según la información disponible, el riesgo relativo de infarto de miocardio ante la administración de dabigatrán en comparación con la de warfarina es del 41%, en tanto que la diferencia absoluta de riesgo sólo alcanza el 0.53% y el número necesario para dañar es de 188.

En un metanálisis realizado en 2010, se sugirió que la warfarina tiene un efecto protector ante la aparición de infarto de miocardio en comparación con los anticoagulantes de otro tipo. No obstante, en dicho metanálisis no se consideraron los resultados de estudios de relevancia sobre el tema efectuados con posterioridad. De todos modos, existe interés sobre la asociación entre dichos hallazgos y los mecanismos de inhibición de la trombina implicados en la acción de los fármacos.

Los IDT pueden clasificarse según su estructura bivalente, como la hirudina y la bivalirudina; o monovalente, como el argatrobán, el ximelagatrán y el dabigatrán. Según se sugirió, el melagatrán puede disociarse de la trombina y dejar trombina activa desde el punto de vista hemostático. También se sugirió que el melagatrán aumenta y disminuye la síntesis de trombina en dosis bajas y altas, respectivamente. En cambio, los inhibidores del factor Xa fondaparinux y edoxabán aumentan la inhibición de la síntesis de trombina de un modo dependiente de la dosis y no lineal. Otros autores hallaron que los pacientes tratados con warfarina presentan un nivel superior de inhibición de la síntesis de trombina y del potencial de la trombina endógena en comparación con los tratados con dabigatrán.

Los autores del presente estudio propusieron que la administración de un IDT monovalente se vincula a la disociación de la trombina activa de las moléculas del fármaco ante la exposición al factor tisular en una lesión de placa de ateroma. También es posible que una válvula mecánica aumente la síntesis de trombina y contribuya a la activación plaquetaria. Al mismo tiempo, el sistema de retroalimentación negativa inducido por la trombina y mediado por la inhibición de la proteína C estaría inhibido por el IDT, pero las moléculas circulantes de este fármaco no serían suficientes para contrarrestar el efecto de la síntesis de trombina. Son necesarios más estudios para obtener conclusiones definitivas al respecto.

Entre las limitaciones del presente metanálisis se destaca la inclusión de una cantidad escasa de estudios, la insuficiencia de los datos disponibles respecto de los infartos de miocardio, y la ausencia de definiciones consensuadas de infarto de miocardio, angina o síndrome coronario. Se requiere contar con otros estudios en los que se incluya información clara sobre los diferentes eventos adversos tromboembólicos, como el infarto de miocardio.

Conclusión

La administración de IDT se asoció con un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Dicho aumento se considera un efecto de los IDT como clase de fármacos, en tanto que no se vincularía a una acción exclusiva del dabigatrán ni con un efecto protector de la warfarina. Lo antedicho pone de manifiesto la importancia de la farmacovigilancia ante el tratamiento con IDT.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología