Eficacia y Seguridad de la Linaclotida para el Tratamiento del Síndrome de Intestino Irritable con Estreñimiento

• AUTOR : Carballo F
• TITULO ORIGINAL : Linaclotida en el Tratamiento de Pacientes con Síndrome del Intestino Irritable con Estreñimiento: Análisis de Una Oportunidad
• CITA : Revista Española de Enfermedades Digestivas 105(6): 345-354, Jul 2013
• MICRO : La linaclotida está indicada en los adultos con síndrome de intestino irritable con estreñimiento como síntoma predominante. Los enfermos que no responden después de las primeras 4 semanas de tratamiento deberían interrumpirlo. Dado que el fármaco no se absorbe, no se asocia con efectos adversos sistémicos.

Introducción

Las terapias actuales para el síndrome de intestino irritable (SII) con estreñimiento (SII-E) son de escasa eficacia; la relación desfavorable entre el riesgo y el beneficio para los primeros antagonistas de los receptores 5-HT3 y los agonistas de los receptores 5-HT4 limita su utilidad en la práctica clínica. La linaclotida es un agonista de los receptores de la guanilato-ciclasa de tipo C (GC-C) aprobado por la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento de esta enfermedad.

Marco clínico de aplicación de la linaclotida

El SII se diagnostica sobre la base de los criterios de Roma III en 4 subgrupos: SII-con predominio de estreñimiento (SII-E), SII con predominio de diarrea (SII-D), SII mixto y SII no tipificado. En un metanálisis reciente, la prevalencia del SII fue del 15% y del 9% cuando se consideraron los enfermos con manifestaciones clínicas de más de 12 meses de evolución. El SII-E representa el 22% de todos los casos. Tanto en España como en otros países, el SII se asocia con consecuencias muy adversas para los sistemas de salud; además, el síndrome compromete considerablemente la calidad de vida.

Los trastornos de la motilidad; la hipersensibilidad visceral; la inflamación mediada por linfocitos, citoquinas y mastocitos; los trastornos de la flora intestinal; el sobrecrecimiento bacteriano; la hipersensibilidad a algunos alimentos; las alteraciones en la absorción de los hidratos de carbono; la intolerancia al gluten; los factores genéticos, y las disfunciones psicosociales son algunos de los factores etiopatogénicos de importancia.

En función de las intervenciones alimentarias, las dietas ricas en fibras, la exclusión de la lactosa y de otros alimentos que provocan flatulencia, y la manipulación dietética para la eliminación de posibles alérgenos han sido medidas propuestas, con eficacia variable. Los probióticos y ciertos antibióticos (rifaximina) podrían ser útiles en algunos enfermos. Los antiespasmódicos, los antidepresivos y los laxantes o antidiarreicos son opciones farmacológicas ampliamente utilizadas, según el tipo de SII. Los antagonistas 5-HT3 serían especialmente útiles para el tratamiento del SII-D y en las mujeres; sin embargo, el alosetrón se asoció con colitis isquémica y estreñimiento grave. El tegaserod y la renzaprida, agonistas 5-HT4, se asocian con alivio sintomático en el SII-E, pero pueden inducir colitis isquémica; el tegaserod, por su parte, se ha vinculado a efectos adversos cardiovasculares.

Características y desarrollo preclínico de la linaclotida

La GC-C es una enzima que se expresa en la superficie luminal de las células epiteliales intestinales y que interviene en la síntesis de guanosina-monofosfato cíclico (GMPc). El GMPc es un segundo mensajero; una de sus funciones es estimular la secreción intestinal. La linaclotida es un homólogo de la enterotoxina termoestable, resistente a la degradación proteolítica. Los estudios en ratas demostraron que el fármaco se absorbe escasamente, un fenómeno que explica su baja toxicidad sistémica. En un estudio con ratas, la linaclotida se asoció con un incremento importante de la motilidad y la secreción intestinal. Asimismo, el fármaco disminuyó el dolor abdominal en distintos modelos de dolor visceral en ratones, pero este efecto sólo se observó en condiciones de distensión colorrectal. Los hallazgos sugieren que la linaclotida se asocia con mejoras en la coordinación fecal en los enfermos sin hipersensibilidad visceral, y con reducción del dolor en los pacientes con esta alteración.

Estudios clínicos con linaclotida

Tres estudios en fase I, 4 estudios en fase II y otras 4 investigaciones en fase III motivaron la aprobación de la linaclotida por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos y la EMA. Los trabajos en fase I confirmaron la tolerancia y la seguridad del fármaco. Las dosis orales ascendentes se asociaron con disminución de la consistencia de las heces y con aumento del peso de las heces, atribuibles a sus efectos sobre la secreción intestinal. En un trabajo en fase II, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, se confirmó la respuesta, dependiente de la dosis, en la frecuencia de las deposiciones, y la disminución de la consistencia de las heces y de las molestias gastrointestinales. En un estudio clínico multicéntrico, todas las dosis de linaclotida mejoraron la frecuencia semanal de deposiciones espontáneas, el índice de deposiciones completas, la consistencia de las heces, las dificultades para la eliminación de estas, el meteorismo, la salud general y la calidad de vida. Aunque el efecto adverso más frecuente fue la diarrea, sólo 6 pacientes debieron interrumpir prematuramente el protocolo por esa razón. La mayor frecuencia de diarrea se observó en el tratamiento con dosis de 600 µg.

En un estudio en fase IIa en pacientes con SII-E, se evaluaron los efectos del fármaco sobre el tránsito gastrointestinal mediante gammagrafía. Las 36 participantes recibieron linaclotida en dosis diarias de 100 y 1 000 µg. La dosis más alta indujo una disminución importante del tiempo medio de vaciamiento del colon derecho y un aumento del tránsito del colon a las 48 horas. Las deposiciones se tornaron más frecuentes y fáciles, y el tiempo hasta la primera evacuación y la consistencia de las heces se redujeron. El tratamiento se toleró muy bien.

En otro trabajo multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, se evaluaron los efectos de 75 a 600 µg en 420 enfermos (con predominio de mujeres) con SII-E según los criterios de Roma II. Los participantes recibieron placebo o linaclotida en dosis de 75, 150, 300 o 600 µg por día durante 12 semanas. La defecación espontánea completa, el criterio principal de valoración, mejoró con todas las dosis. El dolor abdominal también se redujo considerablemente respecto del placebo. El beneficio máximo se obtuvo con la dosis de 300 µg diarios; los pacientes que referían dolor intenso (4 a 5 puntos del puntaje máximo de 5) al menos la mitad de los días en el período basal fueron los que más beneficios obtuvieron de la terapia. El 37% de los pacientes presentaron una mejoría clínicamente relevante de 14 puntos o más en el IBS-QOL. La eficacia se comprobó a partir de la primera semana y persistió durante las 12 semanas del estudio. El 4% de los enfermos debieron interrumpir el tratamiento por episodios de diarrea.

Sobre la base de los resultados de los estudios en fase II, en los trabajos en fase III se analizaron las dosis de 150 y 300 µg (dosis reales de 145 y 290 µg, respectivamente). Dos estudios, con 1 272 pacientes, hallaron índices de eficacia del 21.2% y el 16% con la dosis más baja, y del 19.4% y el 21.3% con la dosis más alta, respecto del 3.3% y el 6% de los participantes asignados a placebo (p < 0.01). El efecto se observó a partir del primer día de tratamiento; la diarrea motivó su interrupción en el 4.2% de los enfermos.

En otros 2 trabajos se evaluó la eficacia de la linaclotida en dosis de 290 µg en pacientes con SII-E tratados durante 12 y 26 semanas. En el primero se incluyeron 800 enfermos (89.5% de sexo femenino); se constataron diferencias significativas, respecto del placebo, en todos los parámetros evolutivos. El criterio integrado de evaluación sugerido por la FDA se logró en el 33.6% de los enfermos que recibieron linaclotida, en comparación con el 21% en el grupo asignado a placebo, con un número necesario para tratar (NNT) de 8. El 48.6% de los enfermos refirieron al menos una deposición espontánea completa, en comparación con el 29.6% (NNT = 5.3); el 50.1% y el 37.5% de los tratados con linaclotida y placebo, respectivamente, presentaron alivio del dolor de por lo menos un 30% (NNT = 7.9). Durante la fase final de la investigación, los que permanecieron bajo tratamiento con linaclotida retuvieron o presentaron mejoría, en tanto que los que pasaron a recibir placebo tuvieron una recaída de los síntomas; sin embargo, no se observó un efecto de rebote. El 19.5% de los enfermos tratados con linaclotida presentaron diarrea, en comparación con el 3.5% de los sujetos del grupo placebo. En el segundo trabajo, en 804 enfermos (90% de ellos de sexo femenino) se evaluó la eficacia del tratamiento con linaclotida durante 26 semanas. Los resultados confirmaron la utilidad del fármaco en las variables principales y secundarias de valoración (sensación de plenitud abdominal, dolores cólicos, intensidad sintomática, gravedad del estreñimiento, alivio de los síntomas del SII-E, y grado de satisfacción con la mejoría y con el tratamiento en general), tanto a las 12 como a las 26 semanas de terapia. La variable integrada de eficacia (recomendada por la FDA) mejoró en el 33.7% de los pacientes tratados con linaclotida, respecto del 13.9% de los asignados a placebo (NNT = 5.1); el 47.6% y el 22.6% de los enfermos, respectivamente (NNT = 4) presentaron incremento de al menos una deposición espontánea completa, y el 48.9% y el 34.5%, en el mismo orden (NNT = 6.9), tuvieron alivio del dolor en por lo menos un 30%. La mejoría se observó a partir de la primera semana; sin embargo, a diferencia de la respuesta máxima para la función intestinal que se registró durante la primera semana, el beneficio máximo en cuanto al dolor se observó en la octava semana. Las diferencias con el placebo se mantuvieron durante las 26 semanas del estudio. Al finalizar éste, el 45% de los sujetos asignados a linaclotida, en comparación con el 20% del grupo placebo, refirieron estar muy satisfechos con la terapia; el 56% y el 33%, en el mismo orden, refirieron un alivio adecuado de los síntomas atribuibles al SII. A excepción de la diarrea, la frecuencia de efectos adversos fue similar en los 2 grupos. La diarrea, referida por el 19.7% de los enfermos tratados con linaclotida y el 2.5% de los asignados a placebo, sólo motivó la interrupción del protocolo en el 4.5% y el 0.2% de los sujetos del grupo activo y de control, respectivamente.

En el análisis conjunto de los 2 estudios referidos con anterioridad, en relación con las variables principales de eficacia sugeridas por la EMA, el 58.4% y el 41.8% de los enfermos asignados a linaclotida y placebo, respectivamente, presentaron alivio del dolor en el primer estudio; en el segundo estudio, los porcentajes fueron de 54.1 y 38.5 (p < 0.001 en ambos casos). En relación con el alivio sintomático, los índices de respuesta fueron del 37% en el grupo de linaclotida y del 18.5% en el grupo de control en el primer estudio y del 39.4% y el 16.6%, respectivamente, en el segundo (p < 0.0001). Asimismo, un número significativamente mayor de pacientes tratados con linaclotida respondieron más allá de la semana 13: 53.6% para el dolor y las molestias abdominales respecto de 36% y 37.2%, y 16.9% para el alivio sintomático (p < 0.0001 en ambos casos). El porcentaje de individuos que presentaron una respuesta sostenida al menos 2 de las 4 últimas semanas fue mucho más alto en el grupo activo (p < 0.001).

Validez y aplicabilidad clínica de los resultados

Los estudios preclínicos confirmaron la baja disponibilidad sistémica de la linaclotida y, en consecuencia, la escasa toxicidad del fármaco. De hecho, no se observaron diferencias en la frecuencia de efectos adversos entre los enfermos asignados a linaclotida o placebo. La diarrea, más frecuente en los pacientes tratados con linaclotida, sería en realidad un efecto del tratamiento. La gravedad objetiva de esta manifestación y la percepción y tolerancia por parte de cada paciente son aspectos que deben ser especialmente contemplados en este caso. En los estudios clínicos, la diarrea nunca fue grave y sólo en una minoría de pacientes motivó la interrupción del tratamiento. Las definiciones sintomáticas también pueden influir en la interpretación de este «efecto adverso».

 Los resultados, en conjunto, sugieren que alrededor de la mitad de los enfermos responden al tratamiento con linaclotida y que hasta las tres cuartas partes señalan alivio de los síntomas del SII-E. Los índices de respuesta estuvieron entre el 12.8% y el 22.8%, con NNT de 8 a 4.4. La función intestinal parece mejorar precozmente, en tanto que el alivio del dolor se observa más tarde. Los estudios futuros deberán analizar, en especial, el período necesario de tratamiento; en este contexto, la respuesta sería sostenida al menos durante 26 semanas, pero no se dispone de datos a más largo plazo.

El uso periódico de la linaclotida, en relación con las fases de exacerbación y remisión de la enfermedad, parece un abordaje razonable. Por el momento, no se conocen los factores que predicen la respuesta a la terapia. Incluso así, la demora en su introducción en la práctica diaria no parece necesaria. Sin embargo, los mejores candidatos serían los enfermos con SII-E moderado a grave. Debido a que la respuesta suele ser rápida, en los enfermos que no responden favorablemente en el transcurso de las primeras semanas de terapia, la continuidad de ésta no parece una estrategia adecuada.

Ref : GASTRO.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología