Alteraciones Metabólicas Asociadas con la Infección por VIH

• AUTOR : Lake J, Currier J
• TITULO ORIGINAL : Metabolic Disease in HIV Infection
• CITA : Lancet Infectious Diseases 13(11):964-975, Nov 2013
• MICRO : Las alteraciones metabólicas presentes en personas con infección por VIH que reciben terapia antirretroviral impactan considerablemente la morbimortalidad, pero el conocimiento de cómo se presentan estos cuadros es incompleto, así como las intervenciones necesarias para evitar y tratar estas comorbilidades. No se debe subestimar la importancia de la modificación de los factores de riesgo tradicionales y se debe enfatizar el estudio del papel de la terapia antirretroviral, la inflamación y la activación de la respuesta inmunitaria.

Introducción

Un problema que se encuentra en aumento en el manejo a largo plazo de los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral es el manejo de las comorbilidades. Las enfermedades metabólicas suelen aparecer en presencia de factores de riesgo tradicionales (obesidad, tabaquismo y predisposición genética), además de la contribución del efecto del VIH y la terapia antirretroviral (inflamación crónica y activación inmunitaria). El objetivo de la presente revisión es informar sobre la fisiopatogenia y las opciones de tratamiento en el manejo de las alteraciones del tejido adiposo y de la homeostasis de la insulina y la glucemia, la dislipidemia y la enfermedad cardiovascular en pacientes con infección por el VIH, y la contribución de la terapia antirretroviral a estas comorbilidades.

Tejido adiposo

La lipodistrofia y la lipohipertrofia son problemas clínicamente relevantes en los pacientes con infección crónica por VIH que reciben terapia antirretroviral, especialmente los tratados con los fármacos más antiguos. En los individuos con estas alteraciones se suele observar mayor grado de fibrosis y menor vascularización del tejido adiposo, sin signos de inflamación, y mayor número de adipocitos pequeños. Una alteración menos comprendida, que se ha asociado con el consumo de inhibidores de la proteasa y la presencia de lipohipertrofia (pero no lipoatrofia), es el cambio del fenotipo del tejido adiposo subcutáneo (TAS) dorsocervical, en el que se observa un predominio de tipo grasa parda, con gran cantidad de mitocondrias. Esta grasa parda se asoció con el volumen del tejido adiposo visceral (TAV) pero no con el del TAS. Se detectó que la captación de glucosa periférica por parte del TAS se correlacionaba con la gravedad de la lipodistrofia en hombres que recibían terapia antirretroviral, y menos inflamación en la grasa dorsocervical que en la abdominal, independientemente de la existencia de lipodistrofia.

La lipoatrofia se asoció con toxicidad mitocondrial, pero existen pruebas de que hay depleción de ADN mitocondrial en el tejido adiposo de los sujetos con VIH, independientemente de que exista lipoatrofia o de que reciban terapia antirretroviral. Aquellos en quienes la enfermedad no progresa en el largo plazo, la inflamación del TAS abdominal es menor, aunque hay mayor depleción de ADN mitocondrial, que en quienes la enfermedad progresa.

Es posible que la lipoatrofia por toxicidad mitocondrial no sea reversible, pero cambiar el fármaco que recibe el paciente por otro más nuevo podría ayudar a mejorar este fenómeno. En individuos con lipoatrofia que reciben inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos, el reemplazo de alguno de ellos por tenofovir se asoció con mejoría en el TAS de las extremidades, sin cambios en el ADN mitocondrial o los marcadores de inflamación. Tanto los injertos de grasa como los rellenos subdérmicos son efectivos para el tratamiento de la lipoatrofia facial.

El cambio en el tipo de terapia también podría reducir o evitar la aparición de lipohipertrofia, dado que el darunavir y el atazanavir no parecen alterar la diferenciación de adipocitos o el metabolismo lipídico, aunque en dosis elevadas el segundo podría generar lipoatrofia por apoptosis. El efavirenz altera la lipogénesis e induce la producción de citoquinas inflamatorias in vitro, y podría inducir metabolismo anaeróbico en el TAS. La rilpivirina parece tener un efecto similar o menor que este último fármaco sobre el tejido adiposo, pero no hay pruebas de que la nevirapina, los inhibidores de la integrasa o los antagonistas de los receptores C-C de quimioquinas tipo 5 actúen sobre el tejido adiposo. El uso de raltegravir se asoció con menos ganancia de tejido graso en comparación con efavirenz, pero mayor ganancia en las extremidades que la combinación de tenofovir y emtricitabina. El cambio de un régimen que incluya inhibidores de la proteasa por raltegravir se asoció con estabilización del tejido adiposo, en comparación con aumento de la grasa visceral y total en quienes recibieron ambos tipos de fármacos. La grasa visceral se reduce cuando se administra somatotropina, aunque se altera la sensibilidad a la insulina, aparecen efectos adversos y se pierde TAS, especialmente en el tronco.

La combinación de rosiglitazona y somatotropina recombinante parece ser útil, sin pérdida de sensibilidad a la insulina. La tesamorelina se encuentra aprobada para el tratamiento de la acumulación de TAV, sin exacerbar la lipoatrofia o alterar la homeostasis de la glucemia, en sujetos con VIH, aunque requiere inyecciones diarias, se asoció con mayor riesgo de diabetes (y posiblemente de neoplasias) y el efecto se pierde cuando se suspende su administración. En algunos estudios de muestras pequeñas el tratamiento con leptina redujo la grasa troncal sin empeorar la lipoatrofia periférica.

En trabajos observacionales se detectó que el 44% de los pacientes con infección por VIH presentan sobrepeso u obesidad antes del inicio del tratamiento con antirretrovirales, y que un 20% más pasan de la normalidad al sobrepeso o del sobrepeso a la obesidad en los primeros dos años de tratamiento. Cuando el índice de masa corporal es mayor de 25 kg/m2, la prevalencia de múltiples comorbilidades es del 67%.

Homeostasis de la insulina y la glucosa

La prevalencia de diabetes mellitus entre las personas con infección por VIH sin tratamiento es del 3%, y del 10% en quienes reciben terapia antirretroviral de gran actividad, mientras que la prevalencia de cualquier alteración de la homeostasis de la insulina y la glucosa es del 25%. Si bien el papel de la obesidad es importante, hay factores específicos de la infección por este virus (inflamación por lipodistrofia y terapia antirretroviral, entre otros) que podrían predisponer a la aparición de diabetes. La homeostasis de las adipoquinas parece modular la homeostasis de la insulina y de la glucosa, y la relación entre la adiponectina y la leptina podría ser un buen predictor de sensibilidad a la insulina en pacientes VIH positivos en tratamiento antirretroviral. Esta infección se asoció además con resistencia a los factores de crecimiento fibroblásticos 19 y 12.

El tratamiento de estas alteraciones se basa en primer lugar en dieta, ejercicio y modificación de los factores de riesgo asociados con los hábitos de vida. Si bien la insulina no interactúa con la terapia antirretroviral, no está contraindicada en insuficiencia renal o hepática y tiene efectos antiinflamatorios anabólicos, se recomienda usar fármacos por vía oral, como la metformina, que mejora la función endotelial, reduce la calcificación de las arterias coronarias y mejora el perfil lipídico, sin interacciones significativas con los fármacos antirretrovirales.

Lípidos

Los nuevos fármacos tienen menor efecto sobre el metabolismo de los lípidos que los más antiguos. Existen pruebas de que el efavirenz incrementa los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) pero no los del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), en comparación con atazanavir y ritonavir (en pacientes que además reciben abacavir y lamivudina o tenofovir y emtricitabina), y los de triglicéridos, LDLc y HDLc en mayor medida que quienes reciben raltegravir. El efavirenz aumenta más los valores de colesterol total, HDLc y LDLc que la combinación de elvitegravir y cobicistat en pacientes que además reciben tenofovir y emtricitabina.

El darunavir y el atazanavir parecen tener menos efectos adversos sobre los lípidos que los inhibidores de la proteasa más antiguos, especialmente en comparación con lopinavir y ritonavir. El tratamiento con elvitegravir y cobicistat se asoció con mayores niveles de colesterol total pero menores aumentos de triglicéridos que la combinación de ritonavir y atazanavir, y el perfil lipídico de la combinación de elvitegravir, cobicistat, tenofovir y emtricitabina es similar al de la de ritonavir y atazanavir, con menor alteración del LDLc y HDLc que el efavirenz. El dolutegravir parece ser similar al raltegravir en cuanto a perfil lipídico; la rilpivirina se asoció con niveles menores de colesterol total, HDLc, LDLc y triglicéridos que el efavirenz, y existen pruebas de que el miraviroc también es superior al efavirenz en cuanto al perfil lipídico. Los tratamientos basados en tenofovir parecen producir mejor perfil lipídico que los que emplean abacavir y lamivudina.

En niños, se detectaron aumentos significativos en los niveles de colesterol total, LDLc y HDLc asociados con el uso de nevirapina, efavirenz, lopinavir o ritonavir, o nelfinavir tras cuatro años de seguimiento (el colesterol total y el LDLc aumentaron más al usar los últimos tres fármacos, y especialmente en quienes recibían nevirapina en comparación con quienes tomaban efavirenz). En esta población la nevirapina parece ser más favorable a largo plazo sobre el perfil lipídico que el lopinavir y el ritonavir.

En el manejo de la dislipidemia en pacientes con infección por VIH se deben tener en cuenta posibles interacciones entre fármacos, como la de los esquemas con ritonavir y las estatinas. La dieta y el ejercicio, con la administración de fenofibrato solo o con el agregado de niacina, se asoció con menores niveles de fosfolipasa A2 en pacientes con hipertrigliceridemia que reciben terapia antirretroviral.

Enfermedad cardiovascular

Hasta un 38% de los individuos con infección por VIH presentan riesgo cardiovascular moderado a alto. En quienes están tratados con efavirenz durante al menos 6 a 12 meses el riesgo de alteraciones endoteliales y los niveles de proteína C-reactiva (PCR) son mayores en comparación con quienes reciben otros esquemas. La exposición acumulativa a indinavir, lopinavir (o ritonavir) y didanosina se asoció con mayor riesgo de infarto de miocardio, incluso luego de ajustar por concentraciones de lípidos.

En adultos y niños con infección por VIH hay mayor riesgo de enfermedad cardiovascular debido a la alta prevalencia de factores de riesgo tradicionales (como tabaquismo), factores genéticos, posiblemente efecto directo del virus y secuelas de inflamación crónica por la infección. En sujetos con VIH y niveles elevados de PCR el odds ratio de infarto de miocardio es mayor de 4. Se postuló que la activación de monocitos, debida a translocación de microorganismos por pérdida de la integridad del tracto gastrointestinal, contribuye al proceso de aterosclerosis. También se detectó que la presencia de concentraciones altas marcadores de activación de los monocitos es un factor predictivo independiente de mortalidad por cualquier causa en la infección por VIH, y que se asocia con el volumen de la placa ateromatosa y la inflamación en las coronarias, así como con mayor tasa de progresión del grosor de la íntima y media carotídea. Otros factores que se asociaron de manera independiente con el riesgo cardiovascular en individuos con infección por VIH son las concentraciones aumentadas de PCR, interleuquina 6 y dímero D.

Conclusiones

Las alteraciones metabólicas presentes en las personas con infección por VIH que reciben terapia antirretroviral impactan considerablemente sobre la morbimortalidad, pero el conocimiento de cómo se presentan estos cuadros se encuentra incompleto, así como el de las intervenciones necesarias para evitar y tratar estas comorbilidades. No se debe subestimar la importancia de la modificación de los factores de riesgo tradicionales, como dieta, ejercicio y abandono del tabaquismo, y se debe enfatizar el estudio del papel de la terapia antirretroviral, la inflamación y la activación inmunitaria.

Ref : INFECTO, GASTRO, CARDIO, CLMED, ENDO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología - Gastroenterología - Infectología