El Sevelamer en la Enfermedad Renal del Paciente Diabético

• AUTOR : Viassara H, Uribarri J, Striker G y colaboradores
• TTIULO ORIGINAL : Effects of Sevelamer on HbA1c, Inflammation, and Advanced Glycation End Products in Diabetic Kidney Disease
• CITA : Clinical Journal of the American Society of Nephrology 7(6):934-942, Jun 2012
• MICRO : El carbonato de sevelamer es un fármaco con efectos beneficiosos para la terapia de la insuficiencia renal crónica temprana en los pacientes diabéticos debido a las reducciones en los niveles de HbA1c, lípidos, FGF-23 y a su impacto en el perfil oxidativo/inflamatorio.

Introducción

A pesar de todas las intervenciones disponibles en la actualidad, los pacientes con diabetes tienen un alto riesgo de desarrollar insuficiencia renal terminal. En la progresión de esta patología, los productos avanzados de la glucosilación (AGE) parecen tener un papel fundamental debido a sus propiedades proinflamatorias. Las anormalidades en los niveles plasmáticos de calcio y fósforo se asocian a calcificación vascular, lo que aumenta el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular (ECV) y su eventual gravedad en los pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal crónica (IRC). El sevelamer, un polímero quelante de fosfato, posee efectos beneficiosos sobre varios factores de riesgo cardiovascular mediante las reducciones de la fosfatemia, la calcemia y la concentración de factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23).

Debido a la dificultad de cumplir con las medidas higiénico-dietéticas correspondientes, es importante encontrar otro método para reducir los niveles plasmáticos de AGE. Es posible que el sevelamer pueda quelar los AGE exógenos de la dieta e impedir su absorción a nivel intestinal. Este estudio intenta determinar si el sevelamer es capaz de quelar estos productos y si este fenómeno puede llevar a acciones antiinflamatorias, antioxidantes y metabólicas independientes de su efecto sobre los fosfatos en pacientes con diabetes tipo 2 e IRC en estadios 2 a 4.

Materiales y métodos

El estudio incluyó a 80 pacientes con tratamiento para diabetes tipo 2 y proteinuria, sin tratamiento para hiperfosfatemia, enfermedades renales distintas de la diabetes, hipofosfatemia ni hipercalcemia. Al inicio del protocolo y al final de cada fase de la intervención, se recolectaron parámetros antropométricos, datos sobre la alimentación de los 3 días previos, orina de 24 horas y muestras de sangre en ayunas. El ensayo fue aleatorizado, centralizado, cruzado y abierto. Los participantes continuaron con el tratamiento prescripto por sus médicos. Los fármacos que utilizaban eran insulina o antidiabéticos orales (n = 13), metformina (n = 3), glipizida (n = 2), gliburida (n = 2), repaglinida (n = 2), pioglitazona (n = 4), vitamina D activada (n = 3), estatinas (n = 15), aspirina (n= 14), vitamina D (n = 7), furosemida (n = 13) o hidroclorotiazida (n = 6). Todos los individuos recibían un fármaco antihipertensivo o más, y 15 recibían inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina (ARA).

Los pacientes eran distribuidos aleatoriamente para recibir carbonato de sevelamer (1 600 mg, 3 veces por día, con las comidas) o carbonato de calcio (1 200 mg, 3 veces por día, con las comidas) por 8 semanas. Luego de una semana de reposo farmacológico, los participantes cambiaron de agente y recibieron la terapia alternativa por 8 semanas más. Se estimó un 70% de adhesión terapéutica en el grupo de carbonato de calcio, y 75% para los que recibían sevelamer.

Se llevaron a cabo estudios sobre la dieta de los pacientes, exámenes rutinarios de sangre y orina, mediciones de AGE y diversos biomarcadores y células mononucleares en sangre periférica, y se pesquisó la unión del sevelamer con los AGE.

Resultados

Información demográfica

Veinte pacientes presentaron IRC en estadios 2 a 4, con 4 individuos en el grado 2, 2 en el 3a, 4 en el 3b y 10 en el estadio 4. La edad promedio fue de 61 años y el volumen de filtrado glomerular (VFG) medio fue de 38 ml/min cada 1.73 m2. El 41% de los pacientes eran blancos, 45% negros y 14% asiáticos. Si se los comparaba con los controles sanos, los participantes diabéticos presentaban grandes alteraciones en los niveles de diversos biomarcadores inflamatorios y predictivos de riesgo cardiovascular, como TNF, HDL, LDL, HbA1c leptina y 8-isoprostano.

Marcadores metabólicos e inflamatorios plasmáticos

La HbA1c, el colesterol total y los triglicéridos se redujeron en los pacientes que recibieron sevelamer, comparados con el grupo tratado con carbonato de calcio. Esto se asoció a descensos en los niveles de N-carboximetil lisina, metilglioxal y 8-isoprostanos. Estas últimas moléculas aumentaron cuando los participantes recibieron 8 semanas de carbonato de calcio. La glucemia, la ingesta de AGE, la adiponectina, la leptina y la proteína C reactiva no difirieron entre los grupos.

El fósforo urinario decreció con ambos tratamientos, sin diferencias significativas entre sí. En cambio, el FGF-23 disminuyó con el sevelamer y aumentó con el carbonato de calcio. Aunque ninguna de estas alteraciones fue estadísticamente significativa, sí lo fue la diferencia entre ambas. Este fenómeno fue más notorio en los pacientes que presentaban concentraciones plasmáticas basales de FGF-23 mayores de 70 pg/ml.

En cuanto a la función renal, la creatininemia, el VFG estimado y la excreción urinaria de proteínas no se modificaron con ninguno de los tratamientos. Los niveles de cistatina C tendieron a disminuir con el sevelamer, mientras que la potasemia y la cloremia aumentaron con este fármaco, aunque permanecieron dentro de los parámetros normales. La proteinuria se correlacionó en forma inversa con el VFG estimado.

Los niveles intracelulares de TNF alfa, N-carboximetil lisina y metilglioxal disminuyeron con el sevelamer y no con el carbonato de calcio. Otros indicadores de procesos antioxidantes, como ciertos ARNm, aumentaron sólo con el sevelamer.

Con respecto a las pruebas in vitro de la unión del sevelamer a los AGE, se demostró que dicha relación es reversible y dependiente del pH, con baja unión (menos del 5%) en un medio con pH de 1.0 (similar al del estómago) y parámetros totalmente distintos (más del 80% de unión para uno de los compuestos) en un pH de 7.0.

Discusión

Este estudio informa que el carbonato de sevelamer disminuye los niveles de HbA1c y FGF-23 y mejora varias anomalías del metabolismo lipídico, todos ellos factores de riesgo para enfermedad cardiovascular y renal en pacientes con diabetes tipo 2 con IRC en grados 2 a 4. Los cambios parecen ser independientes de las propiedades quelantes del fármaco, ya que no se observan con carbonato de calcio. La reducción en los niveles de FGF-23 puede ser clínicamente significativa, ya que las altas concentraciones de dicha molécula predicen la progresión de la IRC y se asocian con una elevada mortalidad cardiovascular y global.

Las considerables disminuciones de los niveles de AGE, lípidos e isoprostanos se asocian con la restauración de mecanismos de defensa antioxidantes y antiinflamatorios, un fenómeno similar a lo observado en otros trabajos que restringieron la ingesta de AGE exógenos. Entonces, estos efectos pueden deberse a que el sevelamer quela y remueve a los AGE del contenido intestinal.

La hipótesis de que los AGE exógenos juegan un papel importante en la diabetes puede explicar las mejoras en la utilización de la glucosa y en la insulinorresistencia en los pacientes que respetan una dieta con restricción de AGE. La disminución de los niveles de HbA1c con el sevelamer en este trabajo sugiere que el fármaco mejora el metabolismo de la glucosa aun sin cambios en la glucemia, alteraciones similares a las que se observan al restringir la ingesta de AGE. Esto puede tener una gran importancia, ya que los niveles de HbA1c presentan una relación con el riesgo cardiovascular en los individuos diabéticos.

Se han informado reducciones similares en diversos biomarcadores en pacientes que se someten a hemodiálisis y reciben sevelamer. Además, las anomalías metabólicas que el fármaco corrige se asocian con la aparición de IRC, y parece ser posible que este agente reduzca la pérdida de la función renal en los diabéticos. Esta hipótesis debe comprobarse en estudios más grandes y prolongados.

Los hallazgos de que el sevelamer quela AGE en un pH similar al del intestino y reduce los niveles intracelulares de AGE poseen potenciales implicancias terapéuticas en la diabetes, el síndrome metabólico y otras enfermedades crónicas que se vinculan con un alto estrés oxidativo debido a su acción sobre la absorción de estos productos nocivos. La reducción de múltiples factores de riesgo cardiovasculares y renales postula al sevelamer como una valiosa adición terapéutica para la diabetes y la enfermedad renal crónica.

Conclusión

El carbonato de sevelamer es un fármaco con efectos beneficiosos para la terapia de la IRC temprana en los pacientes diabéticos debido a sus reducciones en los niveles de HbA1c, lípidos, FGF-23, AGE y los cambios en el perfil oxidativo/inflamatorio. Estos resultados deben validarse en ensayos más grandes, pero sugieren que el agente actúa sobre factores de riesgo cardiovascular mediante la remoción de los AGE del tracto gastrointestinal.

Ref : NEFRO, ENDO, CLMED, POSTILINE.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Nefrología