Factores Posiblemente Involucrados en la Aparición de la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Fiolaki A, Tsamis K, Giannopoulos S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Atherosclerosis, Biomarkers of Atherosclerosis and Alzheimer Disease
• CITA : International Journal of Neuroscience 124(1):1-11, Ene 2014
• MICRO : La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia; se caracteriza por el deterioro progresivo de las redes neuronales. Los factores de riesgo cardiovascular, la inflamación y las dislipidemias son sólo algunos de los posibles mecanismos que participarían en la fisiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

Se estima que, en los próximos 50 años, la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer (EA) se triplicará, como consecuencia del incremento de la población de edad avanzada. Los depósitos extracelulares de amiloide beta (Aβ) y las redes neurofibrilares, integradas por proteνnas tauanormalmente fosforiladas, son los hallazgos que caracterizan a la EA y que ocasionan una pérdida difusa de neuronas. Aunque los mecanismos fisiopatogénicos todavía no se conocen bien, se considera que la inflamación, el estrés oxidativo y los trastornos del metabolismo del colesterol tienen una función importante en este sentido. El cerebro es el órgano con mayor contenido de colesterol en el cuerpo; incluso así, el metabolismo y el transporte de colesterol en el cerebro aún no se han dilucidado.

Los marcadores precoces de la EA, detectables en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y, especialmente, en sangre, podrían ser de gran utilidad clínica. Diversos trabajos confirmaron la importancia de los factores de riesgo cardiovascular (diabetes, obesidad e hipercolesterolemia) y de la inflamación en la incidencia y progresión de la EA. En el presente artículo, los autores resumen los efectos de los trastornos del metabolismo del colesterol, de la inflamación, de la aterosclerosis y del estrés oxidativo en la aparición de la EA. También, resumen las características de los posibles biomarcadores de la enfermedad, a partir de estudios clínicos, epidemiológicos y anatomopatológicos, identificados en MEDLINE y EMBASE.

Factores de riesgo cardiovascular y demencia

La obesidad, la diabetes, el tabaquismo, la hipertensión arterial y la hiperhomocistinemia se asocian con la aparición de demencia. Al menos dos trabajos demostraron la influencia de la diabetes en la demencia y en el deterioro cognitivo leve (DCL). Los trabajos de población detectaron una incidencia de demencia de 2 a 5 veces más alta en los enfermos con diabetes. En un metanálisis, el riesgo relativo de EA, en los pacientes con demencia, fue de 1.5. En un estudio con inmunohistoquímica, se comprobó la existencia de hallazgos anatomopatológicos comunes en la EA y en la diabetes. Por su parte, en una investigación retrospectiva, la diabetes, la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y el tabaquismo en edades intermedias de la vida se asociaron con un aumento del 20% al 40% del riesgo de demencia (trastornos de la memoria, EA, demencia vascular y otras formas de demencia) en etapas posteriores de la vida. En un estudio con un seguimiento de 15 a 21 años, la EA se vinculó con la hipertensión arterial sistólica. En el Honolulu-Asia Aging Study (HAAS), la hipertensión arterial aumentó el riesgo de EA y de demencia vascular en los hombres que nunca habían sido tratados con agentes antihipertensivos.

La obesidad representa otro factor importante de riesgo de EA y de demencia vascular. En un trabajo, la obesidad central en años intermedios de la vida se vinculó con un mayor riesgo de demencia, independientemente de la presencia de diabetes y de otros trastornos cardiovasculares. Los pacientes obesos (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2) tuvieron 3.1 veces más riesgo de presentar demencia; en los sujetos con sobrepeso (IMC > 25 a 30 kg/m2), el riesgo se duplicó, en comparación con los individuos con IMC normal.

Numerosos estudios sugirieron la importancia fisiopatogénica del síndrome metabólico (SM), caracterizado por el aumento de la circunferencia de la cintura, la hipertrigliceridemia, la hiperglucemia, la hipertensión arterial y los niveles bajos de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), en la EA. En un estudio de casos y controles, el SM aumentó en más de 3 veces el riesgo de aparición de EA; sin embargo, al excluir de la definición a la hipertensión arterial, el riesgo se incrementó en 7 veces. Una investigación prospectiva en mujeres de edad avanzada, seguidas durante 4 años, demostró un mayor riesgo de deterioro cognitivo, en relación con la presencia de SM. La hipertrigliceridemia, la obesidad abdominal y la hipertensión arterial parecen ser los componentes del SM vinculados con un mayor riesgo de progresión a demencia (EA y demencia vascular). Cabe destacar, no obstante, que otros estudios no encontraron las mismas asociaciones.

En un ensayo, la angina de pecho, el infarto de miocardio, la fibrilación auricular, la hipertensión arterial y la diabetes predijeron el índice de progresión a demencia. La aterosclerosis estaría vinculada con la EA; en el estudio Rotterdam, la aterosclerosis se asoció con la EA y con la demencia vascular, especialmente en los enfermos portadores del alelo apoE ε4.

Colesterol total, triglicéridos y demencia

En diversos estudios prospectivos y transversales, la hipercolesterolemia se relacionó con un mayor riesgo de EA y de DCL. Los pacientes con EA, por lo general, tienen niveles bajos de HDLc y concentración alta del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). En un estudio post mortem, se comprobó una correlación entre la hipercolesterolemia y el depósito cerebral de Aβ. Segϊn los resultados de un estudio, la concentraciσn sérica de triglicéridos y de HDLc participaría en la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE), en los pacientes con EA leve a moderada.

En un estudio de población en hombres de 70 a 89 años, los niveles séricos de colesterol total > 250 mg/dl fueron un factor de riesgo de EA, independientemente del genotipo. En otros trabajos, sin embargo, la concentración de colesterol total estuvo afectada por la presencia del genotipo APOE, el sexo, la edad y el estadio de la EA. Posiblemente, la hipercolesterolemia acelere el depósito de Aβ y la fosforilaciσn de proteínas tau. En otro estudio, la combinación de hipercolesterolemia e hipertensión arterial se asoció con efectos más fuertes, respecto de la expresión del alelo apoE ε4, aunque los tres fueron factores independientes de riesgo de EA.

En un ensayo de observación en mujeres posmenopáusicas de menos de 80 años, los niveles altos de LDLc y de colesterol total se correlacionaron con peores puntajes en la Mini-Mental State Evaluation (MMSE); en cambio, la concentración de HDLc y de triglicéridos no se relacionó con la función cognitiva. La reducción de los niveles de colesterol y LDLc durante 4 años se acompañó de mejoría cognitiva y de 50% menos riesgo de aparición de deterioro cognitivo. Los resultados en los distintos trabajos, sin embargo, no han sido completamente homogéneos. Las diferencias podrían atribuirse, al menos en parte, al momento en el que se efectúan las determinaciones de las fracciones de lípidos.

HDLc y demencia

En diversos estudios epidemiológicos, por ejemplo, en el Whitehall II Study, los niveles del HDLc se vincularon con la declinación de la memoria y la EA. Los niveles bajos de HDLc y el descenso de éstos en el transcurso de 5 años de seguimiento se asociaron con trastornos de la memoria y con declinación cognitiva, independientemente de otras fracciones de lípidos y de la presencia del alelo apoE ε4. No obstante, otros estudios no revelaron vinculaciones entre el HDLc y la EA; las discrepancias obedecerían a diferencias metodológicas y al estadio de la EA.

Las HDL son lipoproteínas con funciones importantes en el cerebro; posiblemente, participan en la remoción de colesterol del sistema nervioso central (SNC), mediante un proceso activo, mediado por receptores en la BHE. Asimismo, las lipoproteínas similares a las HDL intervendrían en la secreción y el transporte de Aβ. Los estudios bioquνmicos sugirieron que los niveles sιricos de HDLc reflejarían el depósito cerebral de Aβ.

Estatinas y demencia

Además de su fuerte efecto hipolipemiante, las estatinas se asocian con la inhibición de la agregación plaquetaria, reducción de la expresión de metaloproteinasas, mejoría de la función del endotelio y supresión de la formación de citoquinas proinflamatorias. Asimismo, las estatinas mejoran la circulación cerebral. En un estudio con animales, las estatinas redujeron los niveles de Aβ en el LCR y en el cerebro. Sin embargo, en un estudio clνnico en pacientes con riesgo de padecer EA, el tratamiento con simvastatina o pravastatina no evitσ la aparición demencia. Por el contrario, dos estudios en ratones revelaron efectos beneficiosos en relación con el uso de simvastatina. Según los resultados de un trabajo, las estatinas parecen ser útiles para disminuir el índice de deterioro cognitivo y para retrasar el inicio de la demencia. No obstante, dos metanálisis recientes no confirmaron estas observaciones.

Lipoproteína (Lp) a

La Lp(a) incluye una partícula similar a la de las lipoproteínas de baja densidad, y apolipoproteína A. Los niveles altos de Lp(a) se asocian con aterosclerosis, enfermedad coronaria y cerebrovascular, accidente cerebrovascular (ACV) y demencia. En un estudio transversal, los pacientes con EA tuvieron niveles séricos más altos de Lp(a). Sin embargo, en otro trabajo en sujetos de edad avanzada, los niveles de la Lp(a) no se vincularon con la declinación cognitiva a los 3 años.

24 y 27 hidroxicolesterol

Ambos son metabolitos cerebrales del colesterol. En pacientes con EA leve, se encontraron niveles altos de estos metabolitos en sangre y LCR, en tanto que, en los sujetos con EA grave, la concentración de ambos se reduciría. En un estudio se encontraron niveles plasmáticos altos de 24 hidroxicolesterol en pacientes con EA y demencia vascular; estas observaciones sugieren que, en el contexto de la neurodegeneración, se produce un incremento del recambio cerebral de colesterol.

En otro trabajo, los enfermos con EA que expresaron en forma homocigota el alelo apoE ε4 tuvieron niveles mαs altos de colesterol en plasma y de 24 hidroxicolesterol en LCR. En otra investigaciσn, en cambio, no se observaron relaciones firmes entre los esteroles oxidados y el desempeño cognitivo, después de un seguimiento de 6 años.

Ácido docosahexaenoico (DHA), esfingomielinas y ceramidas

La concentración de DHA es alta en las neuronas y sinapsis; en general, se lo asocia con efectos neuroprotectores. La mayor ingesta de DHA y los niveles séricos altos de DHA redujeron el riesgo de EA y de otras demencias en algunos estudios.

Las esfingomielinas son componentes estructurales de las membranas celulares. Las ceramidas son metabolitos de las esfingomielinas y actúan como segundos mensajeros en la regulación de la diferenciación, proliferación y apoptosis celular. Los niveles de esfingomielinas y ceramidas aumentarían en relación con la edad. En un estudio de población, se encontraron niveles altos de esfingomielinas y ceramidas en la fase presintomática, pero concentraciones más bajas al momento del diagnóstico del compromiso cognitivo. Por lo tanto, los niveles séricos de las esfingomielinas y ceramidas podrían ser buenos marcadores preclínicos del deterioro cognitivo. También, ayudarían a anticipar la progresión de la demencia, ya que se encontraron niveles más altos de ceramidas en el LCR en los enfermos con EA moderada, respecto de los pacientes con EA leve o grave. Ambos marcadores predicen no sólo el deterioro cognitivo, sino también el proceso neurodegenerativo preclínico.

Homocisteína (Hc)

Los niveles de la Hc se vinculan con la enfermedad cardiovascular. Asimismo, la concentración alta de Hc fue un factor predictivo independiente de EA y de deterioro cognitivo rápido. La Hc se vincula con la EA y con el DCL. En el Maastritch Aging Study, los niveles de Hc se asociaron con la EA y la función cognitiva en los sujetos sanos de edad avanzada. Por el contrario, en otros estudios no se observaron diferencias entre los niveles de Hc en sangre y LCR, entre los pacientes con EA y los controles. Los resultados en conjunto sugieren que el daño oxidativo se vincula con la EA. En un estudio en un modelo murino, la reducción de folato y el aumento de la Hc se asociaron con mayor concentración de Aβ en plasma y cerebro. Sin embargo, por el momento se desconoce si los incrementos en los niveles de la Hc son causa o consecuencia de la EA.

Biomarcadores de inflamación y demencia

La inflamación es uno de los mecanismos que participan en la EA; los trastornos en la regulación inmunológica, la autoinmunidad o los procesos inflamatorios intervendrían en la fisiopatogenia de la EA. En el estudio Rotterdam, los niveles de los marcadores proinflamatorios aumentaron antes de la aparición de la EA y de la demencia vascular. En un estudio, numerosos marcadores de inflamación, entre ellos la proteína C reactiva, la interleuquina (IL) 1 beta, la IL-6, el factor de necrosis tumoral alfa, la alfa1 antiquimotripsina (a1-ACT) y el factor transformante de crecimiento beta (TGF-b), estuvieron incrementados en los pacientes con EA. En un estudio prospectivo en 300 enfermos con EA leve a moderada, los niveles basales altos de TNF-a aumentaron, en cuatro veces, el índice de deterioro cognitivo. Según los hallazgos de otra investigación, los niveles séricos de la a1-ACT parecen ser uno de los mejores marcadores de la inflamación del SNC. En un estudio en 133 sujetos de edad avanzada, seguidos durante 10 años, la concentración de la IL-6 y de la IL-1b fueron factores de riesgo de EA, pero no de demencia vascular. En otro estudio, en cambio, la IL-6 y la PCR estuvieron aumentadas en las dos formas de demencia. En un metanálisis, la concentración sérica de IL-6, TNF-a, IL-1b, TGF-b, IL-12 e IL-18 y los niveles de TGF-b en el LCR fueron más altos en los enfermos con EA. En numerosos trabajos, la concentración alta de PCR se vinculó con el deterioro cognitivo, especialmente en los portadores el alelo apoE ε4. En el estudio HAAS, se encontrσ una fuerte relaciσn entre los niveles de la PCR en etapas intermedias de la vida y el riesgo de EA y demencia vascular, 25 años más tarde. Los niveles altos de PCR representarían un buen marcador predictivo del riesgo de declinación cognitiva.

Conclusión

Los factores de riesgo cardiovascular, los trastornos del metabolismo de los lípidos y la diabetes son algunos de los factores que seguramente participan en la etiopatogenia de la EA y otras formas de demencia. A la inversa, numerosos trabajos mostraron que los sujetos con EA tienen más riesgo de presentar ACV isquémico y hemorragia intracerebral, en comparación con los sujetos sin EA, pero con los mismos factores de riesgo vascular. La disfunción vascular, la aterosclerosis y la angiopatía amiloide cerebral podrían ser algunos de los mecanismos que vincularían la EA con el ACV.

El papel de la inflamación todavía merece mayor investigación; de hecho, el incremento de los marcadores de inflamación podría ser causa o consecuencia del proceso neurodegenerativo.

Ref : NEURO, ENDO, CLMED, CARDIO.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología - Neurología