Opciones Terapéuticas para la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Nygaard H
• TTIULO ORIGINAL : Current and Emerging Therapies for Alzheimer’s Disease
• CITA : Clinical Therapeutics 35(10):1480-1489, Oct 2013
• MICRO : Los importantes avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatogénicos involucrados en la enfermedad de Alzheimer permitieron la creación de nuevas formas de terapia, algunas de las cuales podrían ser clínicamente importantes.

Introducción

Se estima que la enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia, afecta a más de 26 millones de personas en todo el mundo; además, se estima que, para 2050, el número de enfermos se cuadruplicará. En la actualidad, alrededor del 32% de los sujetos de más de 85 años presenta EA. En la última década, se produjeron avances considerables en el abordaje farmacológico de esta forma de demencia. En la presente revisión, el autor resume las opciones farmacológicas actualmente disponibles y aquellas que podrían estarlo en un futuro cercano.

Terapias actuales

Inhibidores de la colinesterasa

Desde 1982, se acepta la hipótesis colinérgica en la etiopatogenia de la EA. Se sabe que en la EA, las neuronas colinérgicas del prosencéfalo sufren degeneración progresiva. El donepecilo, la rivastigmina y la galantamina son los 3 inhibidores de la colinesterasa, actualmente aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, para el tratamiento de la EA. Una revisión Cochrane en 7 298 pacientes con EA concluyó que los tres fármacos se asocian con una mejoría leve, pero significativa, de la función cognitiva, del desempeño para las actividades cotidianas, del estado general y de los trastornos de la conducta. En un estudio, los enfermos con EA tratados durante 6 meses con inhibidores de la colinesterasa presentaron una mejoría promedio de 1.4 puntos en la Mini-Mental State Examination, respecto de los sujetos asignados a placebo. En el grupo activo, también se comprobaron mejorías de la función cognitiva, evaluada con la Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS-Cog). Sin embargo, los resultados reflejaron los promedios de cientos de enfermos y la respuesta individual a los inhibidores de la colinesterasa puede variar considerablemente. Los índices de respuesta al donepecilo varían entre 40% y 58%, y alrededor de la tercera parte de los enfermos puede presentar agravamiento de los síntomas, durante los primeros 6 meses de terapia.

La Progressive Deterioration Scale es una de las escalas utilizadas para evaluar el desempeño en las actividades cotidianas; en diversos estudios en pacientes con EA tratados con donepecilo o rivastigmina, se observaron mejorías importantes en esta escala. Asimismo, numerosos estudios revelaron mejoras considerables en el Neuropsychiatric Inventory (NPI), un instrumento útil para conocer la evolución de diversos síntomas psiquiátricos. Los hallazgos en conjunto sugieren que los inhibidores de la colinesterasa se asocian con una mejoría leve, tanto en las actividades cotidianas como en los trastornos de la conducta. Alrededor del 50% de los enfermos que no responden al donepecilo pueden responder a la rivastigmina.

Existen dudas acerca de si el tratamiento con inhibidores de la colinesterasa debe iniciarse precozmente o en forma tardía, en el curso de la enfermedad. A favor del tratamiento temprano, numerosos trabajos demostraron que los enfermos tratados en forma tardía no responden igual de bien, en términos de la mejoría de la funcionalidad cognitiva y global.

Recientemente, la FDA ha aprobado el uso de un preparado con 23 mg de donepecilo y de parches transdérmicos de rivastigmina de 13.3 mg, en tanto que las dosis estándares de estos agentes son de 10 mg y 9.5 mg, respectivamente. En un estudio en 567 enfermos con EA leve a moderada, el tratamiento durante 48 semanas con la dosis más alta de rivastigmina se asoció con mejoras significativas de 2.2 puntos en la Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS)-Activities of Daily Living (ADL), pero con una mejoría no significativa en la ADAS-Cog, respecto de la dosis estándar.

En otro estudio se observaron resultados similares luego de la terapia con dosis altas de donepecilo (23 mg) durante 24 semanas, en 1 371 pacientes con EA moderada a grave, respecto del tratamiento con dosis de 10 mg diarios. A las 24 semanas, los enfermos que recibieron la dosis más alta presentaron mejoras significativas en la Severe Impairment Battery (SIB), pero cambios no significativos en la Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input Scale (CIBIC+). Además, en ambos estudios, los efectos adversos gastrointestinales fueron tres veces más frecuentes en los enfermos que recibieron las dosis altas de estos fármacos. Por lo tanto, se requieren más trabajos para identificar mejor a los enfermos pasibles de beneficiarse con estos nuevos esquemas de terapia.

Numerosos estudios evaluaron los efectos del tratamiento con donepecilo, en términos del retraso de la progresión del deterioro cognitivo leve (DCL). En un trabajo en pacientes con DCL amnésico, un trastorno asociado con un riesgo alto de conversión a demencia, el tratamiento con dosis de 10 mg/día de donepecilo no retrasó la aparición de EA; sin embargo, se observaron efectos beneficiosos en los portadores del alelo APOε4. Aunque por el momento no se recomienda el tratamiento con donepecilo en los pacientes con DCL, la intervenciσn parece razonable en los sujetos con DCL amnιsico y con el genotipo APOε4.

Memantina

La toxicidad por excitación es uno de los mecanismos involucrados en la muerte neuronal; el proceso es secundario a la activación exagerada de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR), con el consiguiente flujo intracelular excesivo de calcio y apoptosis celular. Diversos estudios clínicos y experimentales demostraron trastornos en la homeostasis del calcio en los enfermos con EA. Asimismo, los trabajos preclínicos revelaron que el bloqueo farmacológico de los NMDAR elimina la neurotoxicidad inducida por los depósitos de amiloide beta.

En condiciones fisiológicas, la memantina tiene una baja afinidad por los NMADR y, por lo tanto, carece de efectos; en cambio, cuando la expresión de dichos receptores aumenta o en las situaciones caracterizadas por la activación sostenida de éstos, la memantina se transforma en un fuerte bloqueante de los receptores. Estos fenómenos explicarían por qué el fármaco sólo es eficaz en los sujetos con EA más grave.

En la actualidad, la memantina está aprobada para el tratamiento de los enfermos con EA moderada a grave. Una revisión Cochrane concluyó que, en los enfermos con EA y puntajes de la MMSE de 3 a 14, el tratamiento en dosis de 20 mg/día de memantina se asocia con efectos leves, pero significativos, sobre la función global y cognitiva, sobre el rendimiento para las actividades cotidianas y sobre los trastornos del comportamiento. El beneficio fue similar al observado con los inhibidores de la colinesterasa. La terapia con memantina se tolera muy bien, un motivo por el cual su uso está recomendado en los enfermos con EA y MMSE de 3 a 14 puntos. La memantina, en combinación con el donepecilo, se asociaría con beneficios adicionales; esta combinación farmacológica podría ser especialmente útil para los pacientes con EA moderada a grave. En cambio, el fármaco es ineficaz en los sujetos con EA leve.

Nuevas terapias

Remoción de los depósitos de amiloide beta: inmunización pasiva

Los depósitos de placas de amiloide beta y las redes neurofibrilares en el cerebro son los hallazgos característicos en la EA. Asimismo, los estudios de marcadores en líquido cefalorraquídeo (LCR) y con tomografía con emisión de positrones (PET) confirmaron que el depósito de placas de amiloide beta representa la primera anormalidad, seguida de la disfunción sináptica y del incremento de los niveles de proteínas tau. El depósito anormal de amiloide beta parece iniciarse hasta 20 años antes de la aparición de los síntomas; en este contexto, la posibilidad de disponer de intervenciones preclínicas precoces podría ser particularmente importante. Por este motivo, se ha prestado mucho interés al posible papel de la inmunización pasiva contra este péptido. Lamentablemente, los dos primeros estudios en fase III con anticuerpos monoclonales humanizados contra el amiloide beta mostraron resultados desalentadores, independientemente del genotipo. Incluso así, en uno de los trabajos, en el análisis global post hoc en los sujetos con EA leve, el tratamiento con solanezumab retrasó en un 34% la progresión del deterioro cognitivo, en el transcurso de 80 semanas, a juzgar por los puntajes de la MMSE y de la ADAS-Cog. Los estudios actualmente en marcha con crenezumab y solanezumab, en combinación con gantenerumab, serán de gran ayuda para conocer los efectos de estas terapias sobre la progresión de la enfermedad, en pacientes portadores de una mutación dominante de EA, en la etapa preclínica.

Remoción de amiloide beta: inmunoglobulinas por vía intravenosa (IgIV)

La terapia con IgIV está siendo estudiada en pacientes con diversas enfermedades neurológicas, por ejemplo, neuropatías inflamatorias, miastenia grave, esclerosis múltiple y ciertos síndromes epilépticos. Los preparados de IgIV tienen anticuerpos contra el amiloide beta y de allí su posible utilidad clínica. En un primer estudio, se comprobó una mejoría considerable de la MMSE, luego de 6 meses de tratamiento con IgIV. Sin embargo, el tamaño de la muestra fue reducido, por lo que los resultados deben interpretarse con cautela. De hecho, en un estudio en fase II de 24 semanas en 58 pacientes, el tratamiento con IgIV no se asoció con reducciones significativas de los niveles plasmáticos de amiloide beta 1-40, ni con mejorías clínicas. En un estudio más reciente, con 390 enfermos, la terapia tampoco se vinculó con cambios importantes en la función cognitiva (ADAS-Cog) o en las actividades cotidianas (ADCS-ADL). El análisis por subgrupos sugirió, sin embargo, cierto beneficio en los sujetos portadores del gen APEε4.

Remoción de amiloide beta: Inmunización activa

Respecto de la inmunización pasiva, la inmunización activa podría asociarse con efectos más sostenidos. El primer estudio en fase II en pacientes con EA debió interrumpirse en forma prematura debido a que la vacuna AN1792 indujo síntomas sugestivos de meningoencefalitis en 18 de los 298 enfermos tratados. La vacuna CAD106 tiene por objetivo inducir la síntesis de anticuerpos contra los epitopes 1 a 6 del amiloide beta y evitar, así, la respuesta de linfocitos T, posiblemente responsable de la meningoencefalitis observada con el preparado anterior. En un estudio en fase I, la vacuna CAD106 fue segura, se toleró bien y se asoció con la formación de anticuerpos después de 3 aplicaciones, en el transcurso de 8 semanas. No obstante, no se acompañó de cambios favorables en la función cognitiva al año ni de modificaciones en los niveles de amiloide beta o de proteínas tau fosforiladas en el LCR. No obstante, los pacientes vacunados presentaron una disminución de los niveles séricos de amiloide beta 1-40. Se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes para este preparado.

Disminución de la producción de amiloide beta: inhibidores de la gamma y beta secretasa

La proteína precursora amiloide (PPA), codificada por el cromosoma 21, es la fuente de todas las formas de amiloide beta. La PPA es fragmentada por la gamma y beta secretasa para generar el amiloide beta; por ende, estas enzimas se consideran blancos naturales para reducir la producción de amiloide beta. Sin embargo, ambas enzimas actúan sobre otros sustratos importantes y su bloqueo podría asociarse con consecuencias adversas. Un estudio en fase III con el inhibidor de la gamma secretasa, semagacestat, fue interrumpido prematuramente por agravamiento clínico y efectos adversos. Por ende, los inhibidores de la gamma secretasa no parecen una estrategia terapéutica posible para la EA. Un estudio con el inhibidor de la beta secretasa, LY2886721, también debió interrumpirse en forma prematura por toxicidad hepática. En cambio, el MK-8931 (otro inhibidor de la beta secretasa) se asoció con disminuciones del amiloide beta en el LCR de hasta un 47%, posiblemente como consecuencia de la menor producción de amiloide beta.

Disminución de la síntesis de amiloide beta y actividad neuronal

En los modelos murinos, la privación crónica del sueño se asocia con un aumento de la actividad neuronal, mayor depósito de amiloide beta y trastornos cognitivos. Se han referido cambios similares en los seres humanos en relación con el estado de alerta. Sin embargo, aunque la cantidad de sueño parece ejercer efectos importantes sobre el depósito de amiloide beta en los ratones, este fenómeno no sucedería en los seres humanos.

En un estudio, los genes APOε4 y APOε2 (asociado con menor riesgo de EA) se vincularon con hiperactividad neuronal en los estudios de resonancia magnιtica funcional. Un trabajo reciente en ratones tratados con levetiracetam reveló una reversión del deterioro cognitivo. Asimismo, en un trabajo en pacientes con DCL amnésico, el tratamiento con dosis bajas de levetiracetam (125 mg dos veces por día) revirtió el estado de hiperactividad neuronal y se asoció con mejorías importantes en las pruebas de la memoria, relacionadas con regiones específicas del hipocampo. La información en conjunto sugiere que la actividad neuronal exagerada podría ser un proceso fisiopatogénico importante en la EA.

Bloqueo de las señales derivadas del amiloide beta (Quinasa Fyn)

Numerosos estudios sugirieron la participación de la quinasa Fyn en el depósito de amiloide beta y en la fosforilación de proteínas tau, en pacientes con EA. La quinasa Fyn es un miembro de la familia de las quinasas Src. En los enfermos con EA, la expresión de esta quinasa está comprometida; las intervenciones terapéuticas contra la quinasa Fyn o la proteína celular priónica son interesantes. En este contexto, se esperan con ansiedad los estudios en marcha con saracatinib, un inhibidor de las quinasas de la familia Src.

Bloqueo de la toxicidad mediada por proteínas tau

Actualmente, está en marcha un estudio en fase II con TRx0237, un preparado que evita la fosforilación de las proteínas tau. Los trabajos previos en fase II con la primera versión del fármaco refirieron mejorías de la ADAS-Cog en los enfermos tratados con 60 mg tres veces por día. Sin embargo, la administración de 30 mg y 100 mg no fue beneficiosa.

Otros abordajes terapéuticos

La insulina tiene una participación decisiva en la utilización cerebral de la glucosa y en la función sináptica; los pacientes con EA tienen niveles reducidos de insulina. En un estudio reciente a pequeña escala, la administración de insulina por vía intranasal (20 UI) durante 4 meses se asoció con mejorías de la función cognitiva y con retraso del deterioro cognitivo y la realización de actividad aeróbica moderada durante 50 minutos, tres veces por semana, se asoció con una mejoría del puntaje de la ADAS-Cog, semejante a la observada en algunos trabajos en los sujetos tratados con inhibidores de la colinesterasa.

Ref : NEURO, LUCIDEX.

 

Especialidad: Bibliografía - Neurología