Beneficios Potenciales de los Antioxidantes en Pacientes con Depresión

• AUTOR : Scapagnini G, Davinelli S, Oriani G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Antioxidants as Antidepressants: Fact or Fiction?
• CITA : CNS Drugs 26(6):477-490, 2012
• MICRO : Dada la asociación entre el estrés oxidativo y la fisiopatogenia de la depresión, los antioxidantes se evaluaron como coadyuvantes terapéuticos en casos de trastorno depresivo mayor; no obstante, hasta el momento no se cuenta con información suficiente al respecto.

Introducción y objetivos

Se estima que en 2020 el trastorno depresivo mayor (TDM) será la segunda enfermedad más prevalente luego de la cardiopatía isquémica. Esta alteración genera un nivel significativo de discapacidad y tiene un costo considerable. En coincidencia, los antidepresivos ocasionan el 20% de las ventas de drogas con acción a nivel del sistema nervioso central. Si bien el uso de antidepresivos es frecuente, cerca del 30% de los pacientes con TDM no responde en forma adecuada a su administración, en tanto que el 70% no logra alcanzar la remisión completa. A esto se suman los efectos adversos y el potencial de abuso de los antidepresivos.

La fisiopatología del TDM involucra los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico. Además, el TDM se asoció con la activación del sistema inmunitario y la acción de citoquinas proinflamatorias. Por ejemplo, se halló que los biomarcadores de inflamación que aumentan en la mayoría de los pacientes con TDM son la interleuquina 6, el factor de necrosis tumoral alfa y la proteína C-reactiva. También se encontró una correlación entre la concentración plasmática de los marcadores de inflamación y la gravedad de los síntomas depresivos.

Las citoquinas inflamatorias aumentan la síntesis mitocondrial de las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo cual incrementa la expresión de citoquinas. Las ROS son radicales libres, es decir, átomos con un número impar de electrones, e incluyen moléculas inorgánicas, como el peróxido de hidrógeno (H2O2), y orgánicas, como los radicales alcoxilo y peroxilo. En bajas concentraciones intervienen en la regulación de la actividad celular; no obstante, en concentraciones elevadas pueden ocasionar daño y muerte celular. En caso de TDM se describió una alteración del estado redox a nivel del sistema nervioso central.

El objetivo del presente estudio fue evaluar los últimos hallazgos sobre la relación entre el estado oxidativo y la depresión. Los autores prestaron especial atención a los avances terapéuticos y los compuestos antioxidantes más promisorios para el tratamiento de los pacientes con TDM.

Trastornos oxidativos en pacientes con TDM

El estrés oxidativo y los mecanismos inflamatorios que tienen lugar en el sistema nervioso central pueden favorecer la aparición de deterioro cognitivo y los procesos degenerativos. Según lo hallado en estudios recientes, el TDM se asocia con aumento significativo de los marcadores de estrés oxidativo e inflamación. Además, el cerebro parece más susceptible que otros órganos ante la generación y detoxificación de las ROS. Una causa posible del desequilibrio redox cerebral es la actividad de la monoaminooxidasa (MAO), ya que puede generar H2O2, desencadenar la producción de ROS y provocar daño mitocondrial y apoptosis neuronal.

La asociación entre el TDM, la neurodegeneración y el estrés oxidativo coincide con el papel del metabolismo de las catecolaminas en la generación de radicales libres. Asimismo, el TDM se asoció con neurodegeneración y disminución de la neurogénesis y del volumen del hipocampo y otras regiones cerebrales. El estrés oxidativo puede contribuir con la aparición de depresión de diversas formas; por ejemplo, se halló que el estrés psicológico asociado con el TDM aumenta la peroxidación lipídica mediante mecanismos de activación inmunológica y síntesis de citoquinas proinflamatorias. También se encontró una asociación entre el TDM y el acortamiento de los telómeros que se debería a mecanismos de inflamación crónica y oxidación. Otros autores informaron una asociación entre el TDM generado por el estrés crónico leve y el aumento de la peroxidación lipídica. Asimismo, se informó la relación entre el metabolismo serotoninérgico y el estrés oxidativo. La destrucción de la membrana plasmática generada por las ROS afectaría la función de los receptores serotoninérgicos y catecolaminérgicos, la liberación y recaptación de los neurotransmisores y la actividad de los canales iónicos. Estos y otros trastornos resultarían en apoptosis.

Según Maes y col., el estrés oxidativo y nitrosativo genera daño de la membrana plasmática que se acompaña por aumento de las reacciones autoinmunes contra los nuevos epitopes. Estos efectos se asociaron con el comienzo de la depresión. La disminución de la actividad de las proteínas celulares antioxidantes también afecta el equilibrio redox y favorece la neurodegeneración y los trastornos depresivos. Bilici y col. hallaron una correlación entre los niveles de superóxido dismutasa y la gravedad de la depresión; en consecuencia, las enzimas antioxidantes podrían constituir marcadores de estado en pacientes con TDM. Finalmente, se observó una disminución significativa de la capacidad antioxidante total en pacientes con depresión.

Papel de los antioxidantes para el tratamiento de los pacientes con depresión

Dada la asociación entre el estrés oxidativo y la fisiopatología de la depresión, los antioxidantes se evaluaron como coadyuvantes terapéuticos. Una sustancia antioxidante es aquella que puede disminuir o prevenir significativamente la oxidación de una sustancia a concentraciones bajas. Los antioxidantes pueden ser endógenos, como el glutatión, diferentes vitaminas y proteínas, o exógenos, como el selenio, el cinc, los aminoácidos, ciertas vitaminas y los polifenoles, entre otros compuestos.

Oligoelementos

Si bien el cinc y el selenio no son antioxidantes reales, resultan esenciales para el equilibrio redox. En estudios epidemiológicos se halló una asociación entre la disminución del nivel de cinc y la depresión. También se informó una asociación entre esta reducción y la afectación neurocognitiva y neuropsicológica en animales de experimentación. El aumento del consumo de selenio parece mejorar el estado anímico, aunque los estudios disponibles al respecto son escasos.

Vitaminas

La depresión se asoció con la disminución de los niveles plasmáticos de ácido ascórbico; en coincidencia, los pacientes con escorbuto presentan síntomas depresivos. Según lo informado, la administración de 50 mg/kg/día de vitamina C durante 2 semanas permite lograr el alivio de los síntomas depresivos. También se informó que el tratamiento con 3 000 mg/día de ácido ascórbico durante 14 días se asocia con la disminución del puntaje del Beck Depression Inventory en adultos sanos. En animales de experimentación se observó que el ácido ascórbico potencia el efecto de los antidepresivos.

La administración de ácido ascórbico y vitamina E en presencia de estrés tuvo un efecto favorable en animales de experimentación. Asimismo, en modelos de depresión se halló que la administración de alfa tocoferol disminuye significativamente la inmovilidad al realizar la prueba de nado forzado, entre otras evaluaciones. Por último, el tratamiento a largo plazo con alfa tocoferol resultó en el aumento del nivel de glutatión y de la actividad de las enzimas glutatión peroxidasa y glutatión reductasa en el hipocampo y la corteza prefrontal, además de disminuir la inmovilidad y potenciar el efecto de la fluoxetina.

Carotenoides

Los carotenoides son un componente importante del sistema antioxidante humano y se obtienen mediante el consumo de vegetales y frutas. Su acción antioxidante tiene lugar mediante la unión al oxígeno singlete y a los radicales libres. De acuerdo con los resultados de un estudio, los niveles plasmáticos elevados de carotenoides se asocian con disminución de la probabilidad y de la incidencia de ánimo depresivo. La asociación entre la concentración de carotenoides y la depresión estaría parcialmente mediada por los niveles circulatorios del antagonista de los receptores de interleuquina 1.

N-acetil-cisteína

La N-acetil-cisteína (NAC) actúa como secuestrador de ROS y es eficaz para disminuir los radicales hidroxilo y el ácido hipocloroso. En la práctica clínica se empleó como precursora del glutatión para el tratamiento de los pacientes con intoxicación por paracetamol. La NAC provee cisteína para la síntesis de glutatión y aumenta los niveles plasmáticos de este compuesto que constituye el principal antioxidante cerebral. Dado que la NAC atraviesa la barrera hematoencefálica, su administración resulta en el aumento de los niveles cerebrales de glutatión. Según lo hallado en animales de experimentación, la NAC protege ante la neurodegeneración, promueve la diferenciación neuronal de las células madre y tiene actividad antiinflamatoria debido a su acción a nivel de las vías oxidativas. Además, la NAC tiene propiedades antidepresivas y resultaría beneficiosa en presencia de esquizofrenia, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos del control de los impulsos y dependencia de cocaína. En pacientes con trastorno bipolar tipo I o II, la administración de NAC se asoció con la disminución del puntaje de las escalasMontgomery-Åsberg Depression Rating Scale y Bipolar Depression Rating Scale. Finalmente, se observó mejoría de la calidad de vida y del funcionamiento y disminución del nivel de depresión en pacientes bipolares que recibieron NAC durante la terapia de mantenimiento.

Polifenoles

Las sustancias fenólicas existentes en hierbas y especias tienen propiedades antioxidantes y quimiopreventivas y parecen ejercer un efecto neuroprotector y antidepresivo específico. Los polifenoles son generados durante el metabolismo de los vegetales y la molécula fenólica sería la responsable de las propiedades antioxidantes. Esto se debe a su unión con los radicales libres o los iones oxidantes a través de sus grupos hidroxilo. Además, se propuso que algunos de los compuestos polifenólicos pueden activar vías antioxidantes celulares y tienen actividad antiinflamatoria.

La curcumina es una sustancia polifenólica que se extrae del rizoma de la Curcuma longa y puede inhibir la peroxidación lipídica y neutralizar las ROS y los radicales libres del óxido nítrico con potencia superior en comparación con la vitamina E. Este compuesto puede interferir con diferentes vías celulares y tiene propiedades antiinflamatorias y anticancerosas. De acuerdo con lo hallado, la curcumina inhibe las ciclooxigenasas 1 y 2, lo que disminuye la activación del factor nuclear kappaB. También estimula la vía de la proteinquinasa activada por mitógeno (MAPK) e induce la expresión de genes de respuesta al estrés, con lo cual protege las células y estimula su supervivencia. La utilidad de la curcumina como adyuvante del tratamiento de los pacientes con TDM puede suponerse si se considera su efecto sobre la restauración de la homeostasis celular y el equilibrio redox mediante la activación de genes defensivos, combinado con su efecto neuroprotector. Más aún, la curcumina inhibe las enzimas MAO-A y MAO-B y modula los niveles cerebrales de dopamina, noradrenalina y serotonina. En animales de experimentación se halló que la curcumina disminuye los trastornos conductuales y bioquímicos provocados por la fatiga, uno de los síntomas principales del TDM. Además, mejoró diferentes parámetros vinculados con el estrés oxidativo. También moduló los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro y aumentó la neurogénesis hipocampal en animales estresados de un modo similar a la imipramina. Otros autores informaron que el estrés crónico e impredecible se asoció con la disminución de los niveles cerebrales de noradrenalina, serotonina y dopamina. En este caso, la administración de curcumina normalizó los niveles de serotonina y dopamina pero no modificó los niveles de noradrenalina.

El ácido ferúlico es un compuesto fenólico relacionado con la curcumina con efectos de tipo antidepresivo debido a su interacción con los receptores N-metil-D-aspartato. El galato de epigalocatequina es el componente principal del té verde. En modelos de fatiga crónica realizados en animales de experimentación, mejoró la conducta mediante la disminución del estrés oxidativo y la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa. Además, los polifenoles del té verde tienen un efecto de tipo antidepresivo mediante la disminución del nivel sérico de corticosterona y adrenocorticotrofina).

Por último, se demostró el efecto antidepresivo del EGb761. Este compuesto es una mezcla de antioxidantes obtenidos del Ginkgo biloba que actuaría mediante la activación de los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico corticales.

Conclusión

Los antioxidantes pueden ser beneficiosos como adyuvantes del tratamiento antidepresivo en pacientes con TDM. Estos compuestos tendrían un efecto sinérgico al ser administrados junto con los antidepresivos convencionales. Además, los principales antidepresivos empleados en pacientes con TDM tienen efectos sobre el metabolismo energético y de las monoaminas. Dado que la depresión se asocia con estrés oxidativo, es posible que los pacientes con TDM tengan un nivel elevado de sensibilidad ante los estímulos citotóxicos o un nivel inferior de capacidad para recuperarse ante el daño oxidativo. No obstante, la información disponible sobre los mecanismos oxidativos asociados con la depresión y el empleo de antioxidantes en pacientes depresivos es limitada. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan aclarar el potencial terapéutico de los antioxidantes.

Ref : PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría