Estudian los Polimorfismos Genéticos Relacionados con la Densidad Mineral Osea Cortical

• AUTOR : Paternoster L, Ohlsson C, Tobias JH y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : OPG and RANK Polymorphisms are both Associate with Cortical Bone Mineral Density: Findings from a Metaanalysis of the Avon Longitudinal Study of Parents and Children and Gothenburg Osteoporosis and Obesity Determinants Cohorts
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 95(8):3940-3948, Ago 2010
• MICRO : Se detectaron 2 polimorfismos fuertemente relacionados con la densidad ósea mineral cortical en los genes del sistema RANK/OPG.

Introducción

Está comprobado que existen influencias genéticas sobre las características y la función ósea. Algunos rasgos esqueléticos, como la densidad mineral ósea areal (DMOa), son hereditarios. Las principales asociaciones halladas hasta el momento incluyen un polimorfismo en un gen fundamental para la regulación de la función osteoblástica (LRP5) y marcadores genéticos dentro del sistema compuesto por el receptor activador del factor nuclear kappaB (RANK), el ligando del receptor activador del factor nuclear kappaB (RANKL) y la osteprotegerina (OPG), además de la vía de señalización Wnt y la del factor nuclear kappaB, todos en relación con la DMOa. El sistema RANK/RANKL/OPG es muy importante para la regulación osteoclástica y, por ende, influye en la densidad mineral ósea cortical (DMOc), por ejemplo, mediante la determinación de la porosidad cortical.

En la mayoría de las investigaciones los participantes fueron mujeres posmenopáusicas y varones ancianos, lo cual dificulta la evaluación de si dichos efectos genéticos participan en el control del pico de adquisición ósea durante las primeras 3 décadas de la vida o actúan sobre la pérdida ósea ligada a la edad. Dado que se estima que la pérdida de masa ósea se debe a la resorción ósea acelerada, existe la hipótesis de que las variaciones genéticas en los mecanismos de control de la función osteoclástica influyen en la tasa de pérdida ósea en las personas mayores. Asimismo, la adquisición ósea en la juventud podría verse modificada por variaciones genéticas en la regulación osteoblástica.

En el presente estudio, los autores se propusieron evaluar si el crecimiento del hueso cortical o la remodelación ósea (o ambos) durante las primeras décadas de la vida participan en las asociaciones entre los marcadores genéticos y la DMOa. Para ello, estudiaron los efectos de 9 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP [single-nucleotide polymorphism]) que han sido relacionados con parámetros óseos.

Materiales y métodos

Los investigadores tomaron los datos a partir de 2 cohortes de participantes previamente establecidas. La cohorte ALSPAC estuvo compuesta por 3 113 niños de 15 años nacidos en el Reino Unido. Un criterio de exclusión fue la ascendencia no europea. En los casos en los que había varios hermanos, se incluyó sólo el mayor, de cuyo ADN se disponía. La otra cohorte (GOOD) incluyó 935 varones suecos de entre 18 y 20 años. Se excluyeron los que tenían discrepancias genéticas sexuales (ligadas al cromosoma X) u otras alteraciones genómicas.

Las determinaciones realizadas fueron la medición del contenido mineral óseo cortical, la DMOc y el área ósea cortical en el grupo ALSPAC y la DMOc en el grupo GOOD. La DMOa se estudió por medio de densitometría ósea, mientras que los otros parámetros se evaluaron mediante tomografía computarizada periférica cuantitativa (pQCT [peripheral quantitative computed tomography]). También se determinó la talla y el peso de los participantes. Por otra parte, se extrajeron muestras de sangre para realizar estudios genéticos. Los SNP evaluados fueron los que hasta el momento se asocian con mayor fuerza a la DMOa. En los casos en los que existían varios SNP para una misma región, se eligió el que arrojaba un menor valor de p.

Se examinaron las asociaciones de los 9 SNP con todos los parámetros citados (contenido mineral óseo cortical, DMOc y área ósea cortical) para el grupo ALSPAC, además de la circunferencia periosteal y el espesor cortical. Para el grupo GOOD se analizaron los mismos SNP en relación con la DMOc.

Resultados

En el grupo GOOD se encontraron 2 SNP linderos al gen OPG (rs4355801 y rs6993813) relacionados con la DMOc (p = 0.006 y p = 0.002, respectivamente).

En el grupo ALSPAC se observó una relación significativa entre el SNP rs3018362 (cercano al gen RANK) y la DMOc (p = 0.001), la cual no disminuyó al ajustarse por talla y peso. No se encontraron asociaciones entre los otros marcadores y el sistema RANK/RANKL/OPG ni las medidas de hueso cortical, a excepción de una relación débil entre el SNP rs4355801 (dentro del gen OPG) y la DMOc (p = 0.051). También se hallaron datos que sugirieron la asociación entre la DMOc y los SNP rs2010281 (dentro del gen MARK3) y rs1038304 (dentro del gen ESR1).

Las asociaciones fuertes entre estos rasgos y las determinaciones de hueso cortical indicaron una codependencia entre ellos. Las asociaciones entre los SNP y los otros parámetros no fueron significativas, lo cual sugiere una regulación parcialmente independiente.

En un metanálisis de las 2 poblaciones estudiadas los datos más significativos fueron una asociación importante entre el rs4355801 con la DMOc y una asociación sugerente entre el rs6993813 y dicho parámetro.

La fuerte relación entre la DMOc y el SNP rs2010281 observada en la cohorte ALSPAC no se verificó en la cohorte GOOD. Lo mismo sucedió con el SNP rs1038304. Sin embargo, al analizar este último marcador en los participantes varones del grupo ALSPAC, la relación fue incluso más fuerte, lo que sugiere que el sexo no interfiere en esta asociación.

Discusión

Los autores encontraron una asociación significativa entre la DMOc y los SNP rs4355801 (cercano al gen OPG) y rs3018362 (cercano al gen RANK). Estos resultados coinciden con estudios previos en los que se observaron las mismas asociaciones. Teniendo en cuenta todos los datos disponibles, es posible que los polimorfismos de los genes OPG y RANK tengan efectos al menos parciales sobre la DMOc. Sobre la base de estos resultados, podría suponerse que las modificaciones de la DMOc contribuyen a un aumento en la DMOa y a una reducción del riesgo de fracturas. Además, los polimorfismos del gen RANKL parecen tener muy poca influencia sobre la DMOc.

Un punto fuerte de este trabajo fue la evaluación de 2 poblaciones de participantes provenientes de diferentes países de Europa. Si bien se observaron algunas diferencias que podrían deberse a errores aleatorios, no se puede descartar que en realidad reflejen diferencias entre la influencia relativa de estas variantes sobre la DMOc.

No se observó relación entre los parámetros determinados por medio de la pQCT y los marcadores citados. Esto sugiere que las acciones sobre la geometría cortical no intervienen en los efectos genéticos del sistema RANK/RANKL/GOP sobre la DMOa. No obstante, como la magnitud de las influencias genéticas específicas sobre los rasgos esqueléticos es relativamente pequeña, esta falta de asociación podría deberse a una limitación del poder estadístico del presente trabajo.

En síntesis, los autores estudiaron la asociación entre 9 SNP y la DMO en 2 cohortes de sujetos jóvenes con características diferentes. Al combinar los datos extraídos de ambos grupos, llegaron a la conclusión de que existen asociaciones significativas entre la DMOc y los SNP rs4355801 (dentro del gen OPG) y rs3018362 (dentro del gen RANK). A partir de ello, señalan que los polimorfismos genéticos presentes dentro del sistema RANK/RANKL/OPG intervienen en la DMOa de los adultos. La acción sería ejercida durante el pico de adquisición de masa ósea durante las primeras décadas de la vida. Es de interés estudiar estos efectos, con la posibilidad de descubrir vías farmacológicas para modificar estos factores y reducir así el riesgo de fracturas.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología