Eficacia y Seguridad de la Terapia con Aspirina y Clopidogrel en Pacientes con Eventos Cerebrovasculares

• AUTOR : Wang Y, Wang Y, Xia H
• TITULO ORIGINAL : Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack
• CITA : New England Journal of Medicine 369(1):11-19, Jul 2013
• MICRO : En los pacientes que sufren un ataque isquémico transitorio o un accidente cerebrovascular isquémico menor, el inicio del tratamiento con clopidogrel más aspirina en el transcurso de las 24 horas posteriores al evento se asocia con una reducción significativa del riesgo de recurrencia a los 90 días, en comparación con la monoterapia con aspirina.

Introducción

Se estima que en China se producen unos 3 millones de nuevos episodios de accidente cerebrovascular (ACV) por año; el 30% de estos eventos corresponde a ACV isquémicos menores (ACVim). Estos últimos, como así también los ataques isquémicos transitorios (AIT) se asocian con incapacidad importante; además, el riesgo de otro ACV aumenta considerablemente en los pacientes que han sufrido un AIT o ACVim. Se considera que entre el 10% y 20% de los enfermos presenta un nuevo ACV en el transcurso de los 3 meses que siguen al evento índice; sin embargo, la mayoría de estos nuevos episodios tiene lugar en los primeros dos días.

Aunque el papel de la terapia antiagregante plaquetaria para la prevención secundaria del ACV no se discute, la aspirina es el único fármaco que se ha utilizado en la fase aguda del ACV, con eficacia moderada. La aspirina y el clopidogrel ejercen efectos sinérgicos sobre la agregación plaquetaria; de hecho, en los pacientes con síndromes coronarios agudos, la terapia con ambos antiagregantes plaquetarios se asocia con una reducción significativa del riesgo de nuevos episodios de isquemia. En cambio, al menos dos trabajos no encontraron los mismos beneficios, en términos de la prevención secundaria de ACV. Estos estudios, sin embargo, presentaron algunas limitaciones metodológicas que limitan la interpretación de los hallazgos.

El Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE) tuvo por finalidad determinar si el tratamiento durante 3 meses con clopidogrel y aspirina reduce el riesgo de recurrencia de eventos cerebrovasculares, respecto de la terapia aislada con aspirina, en pacientes con AIT o ACVim.

Pacientes y métodos

Fueron reclutados enfermos de 40 años o más con ACVim agudo o AIT, con posibilidad de comenzar el estudio en el transcurso de las 24 horas posteriores al inicio de los síntomas.

El ACVim se definió en presencia de 3 puntos o menos en la National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS de 0 a 42 puntos), en tanto que el AIT se estableció en los enfermos con isquemia cerebral focal con resolución de los síntomas en el transcurso de las 24 horas siguientes, en combinación con un riesgo moderado a alto de recurrencia (definido en presencia de 4 puntos o más en la escala ABCD [age, blood pressure, clinical features, duration of TIA and presence or absence of diabetes]). Todos los enfermos con posibles eventos neurológicos durante el seguimiento fueron sometidos a tomografía computarizada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN). Se excluyeron los pacientes con ACV hemorrágico, con malformaciones vasculares, tumores, abscesos o enfermedad cerebral no isquémica, entre otros criterios de exclusión.

El CHANCE fue una investigación aleatorizada, a doble ciego, y controlada con placebo que se llevó a cabo en 114 centros de China. Los 5 170 pacientes fueron asignados, en el transcurso de las 24 horas posteriores al AIT o al ACVim, a la terapia combinada con clopidogrel más aspirina (dosis inicial del clopidogrel de 300 mg, seguidos de 75 mg por día durante 90 días más aspirina en dosis de 75 mg diarios, durante los primeros 21 días) o a placebo más aspirina (75 mg por día durante 90 días). En la asignación al tratamiento se tuvo en cuenta el intervalo que transcurrió entre el inicio de los síntomas y el comienzo del tratamiento (< 12 horas o 12 a 24 horas). El criterio principal de valoración fue la incidencia de ACV (isquémico o hemorrágico) en los primeros 90 días, posteriores al evento índice. El criterio principal de seguridad fue la incidencia de eventos hemorrágicos moderados a graves, según los criterios del Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO). La hemorragia grave fue aquella que ocasionó la muerte, la que afectó al cerebro o la que ocasionó compromiso hemodinámico. La hemorragia moderada fue la que obligó a indicar transfusiones, pero que no se asoció con inestabilidad hemodinámica.

Los otros eventos isquémicos (aisladamente o como parámetro combinado de evaluación) fueron variables secundarias de análisis; la eficacia se determinó en subgrupos específicos de pacientes. Las diferencias entre los grupos se analizaron con modelos proporcionales de Cox.

Resultados

Entre 2009 y 2012, 41 561 pacientes presentaron AIT o ACVim; 5 170 de ellos reunieron los criterios de inclusión para el presente trabajo. Un total de 2 584 y 2 586 enfermos fueron asignados al tratamiento combinado con clopidogrel y aspirina (TC) o a la terapia exclusiva con aspirina, respectivamente. Las características basales de los enfermos fueron similares en los dos grupos.

La mediana de edad fue de 62 años y el 33.8% de los enfermos era de sexo femenino. El 65.7% y 21.1% de los pacientes tenían hipertensión arterial y diabetes, respectivamente, en tanto que el 43% fumaba o había fumado. La mediana del intervalo entre el inicio de los síntomas hasta la asignación al tratamiento fue de 13 horas. En el 27.9% de los pacientes, el evento índice fue un AIT (n: 1 445).

La frecuencia de un nuevo ACV fue del 8.2% (n: 212) en el grupo de TC, en comparación con 11.7% (n: 303) entre los pacientes asignados sólo a aspirina (hazard ratio [HR] = 0.68; IC 95%: 0.57 a 0.81; p < 0.001). Se produjeron ACV fatales o incapacitantes en el 5.2% (n: 135) y en el 6.8% (n: 177) de los enfermos, respectivamente (HR = 0.75; IC 95%: 0.60 a 0.94; p = 0.01). Ocurrieron ACV isquémicos en el 7.9% y 11.4% de los participantes en el mismo orden (HR = 0.67; IC 95%: 0.56 a 0.81; p < 0.001), en tanto que 8 pacientes de cada grupo (0.3%) presentaron ACV hemorrágico.

El parámetro combinado de eventos vasculares ocurrió en 216 (8.4%) y 307 (11.9%) enfermos asignados a TC y a tratamiento con aspirina, respectivamente (HR = 0.69; IC 95%: 0.58 a 0.82; p < 0.001). El índice de mortalidad por cualquier causa fue del 0.4% en ambos grupos. La mortalidad por causas vasculares (incluso por ACV hemorrágico) fue del 0.2% en el grupo de TC y del 0.2% en el grupo de tratamiento con aspirina (6 y 5 pacientes, respectivamente). La incidencia de AIT fue de 1.5% en el grupo de TC, en comparación con 1.8% en los enfermos que sólo recibieron aspirina (p = 0.36).

Siete pacientes (0.3%) asignados a TC, en comparación con ocho enfermos (0.3%) tratados con aspirina presentaron hemorragia moderada a grave (p = 0.73). La incidencia de cualquier tipo de complicación hemorrágica fue de 2.3% en el grupo de TC y de 1.6% en el grupo que sólo utilizó aspirina (HR = 1.41; IC 95%: 0.95 a 2.10; p = 0.09).

La reducción del riesgo de ACV y de eventos isquémicos en general, en asociación con el uso de clopidogrel y aspirina, se observó en todos los subgrupos de enfermos analizados, según la edad (< 65 años y 65 años o más), el sexo, el tipo de evento índice (AVCim o AIT), el puntaje de la escala ABCD (4 y más de 4 puntos), el antecedente de ACV y de AIT, la presencia de hipertensión arterial y diabetes, la presión arterial sistólica (< 140 mm Hg y 140 o más mm Hg), el intervalo entre el inicio de los síntomas y la asignación al tratamiento (menos de 12 horas y 12 horas o más) y la utilización de aspirina en el transcurso de las primeras 24 horas.

Discusión

El presente estudio en pacientes con AIT de alto riesgo o ACVim, el agregado de clopidogrel al tratamiento con aspirina en el transcurso de las primeras 24 horas posteriores al inicio de los síntomas redujo el riesgo de recurrencia en un 32%, en comparación con la terapia exclusiva con aspirina. Los índices de eventos en el período que siguió al primer evento fueron elevados; el clopidogrel se asoció con una disminución absoluta del riesgo de 3.5%, lo cual equivale a un número necesario por tratar de 29 pacientes para evitar un episodio de ACV en el transcurso de 90 días. El tratamiento combinado no incrementó el riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Los resultados de este trabajo difirieron de los publicados con anterioridad; las diferencias serían atribuibles, en parte, a que en esta ocasión se incluyeron específicamente enfermos con alto riesgo de presentar recurrencias cerebrovasculares y una baja probabilidad de tener complicaciones hemorrágicas. Además, en los estudios anteriores, por lo general, se incluyeron enfermos con episodios de ACV de mayor gravedad y los pacientes no fueron reclutados en las primeras horas posteriores al evento, durante las cuales el riesgo de una nueva isquemia es más elevado. De hecho, en esta oportunidad, las diferencias entre ambos grupos fueron particularmente manifiestas en los primeros días; posteriormente, los índices de ACV fueron similares en los dos grupos. Por lo tanto, la terapia combinada debería iniciarse rápidamente, luego del inicio de los síntomas.

El trabajo se realizó en China, un país en el cual la mortalidad por ACV es de 150 a 250 casos por 100 000 personas por año, cinco veces más alta en comparación con los índices referidos en los Estados Unidos. Además, advierten los autores, las indicaciones en prevención secundaria son menos estrictas en China, respecto de las de otros países. Asimismo, la distribución por subtipos de ACV es particular en ese país, el cual se caracteriza por la elevada frecuencia de aterosclerosis de los grandes vasos intracraneales y por la alta prevalencia de polimorfismos en los genes que afectan el metabolismo del clopidogrel.

Con la finalidad de reducir al máximo el sesgo por selección asociado con numerosas situaciones clínicas (convulsiones, migrañas, vértigo periférico, síncope y ansiedad) que simulan un AIT, en este estudio se excluyeron los pacientes con síntomas sensitivos aislados, con cambios visuales exclusivamente o con vértigo o mareos como únicas manifestaciones clínicas, en ausencia de hallazgos sugestivos de infarto agudo en los estudios por imágenes. Además, sólo se incluyeron los pacientes con AIT y un puntaje en la ABCD de 4 puntos o más, puntuación que refleja un riesgo alto de recurrencia de eventos isquémicos. Por todos estos motivos, los autores advierten que es posible que los resultados encontrados no sean aplicables a otras poblaciones de enfermos con eventos cerebrales isquémicos.

En conclusión, los resultados del presente estudio en pacientes con AIT de alto riesgo o ACVim indican que el tratamiento con clopidogrel y aspirina durante 21 días, seguido de la terapia con clopidogrel por un total de 90 días, es más eficaz que la monoterapia con aspirina en términos de la reducción del riesgo de recurrencia del ACV. La terapia combinada no se asoció con mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas.

Ref : CARDIO, NEURO, TROKEN.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neurología