Evaluación de Anticuerpos Monoclonales Para Tener en Cuenta en 2014

• TTIULO ORIGINAL : Antibodies to Watch in 2014
• AUTOR : Reichert JM
• CITA : mAbs 6:1, 5-14; Jan/Feb 2014
• MICRO : Es probable que en 2014 se publiquen nuevos avances en las terapias con anticuerpos monoclonales, dado que al menos 4 a 5 productos deberían pasar de ensayos en fase III a revisiones de regulación, y 3 a 4 más serían aprobados para su comercialización en Estados Unidos y Europa. También es posible que se anuncien los resultados sobre 33 anticuerpos monoclonales que se encuentran en evaluación en ensayos en fase III.

Introducción

En la primera mitad de 2014 se espera que la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense tome medidas regulatorias sobre la comercialización de 2 proteínas de fusión de fragmento cristalizable (FC) y 3 anticuerpos monoclonales: vedolizumab, siltuximab y ramucirumab. Además, la FDA está evaluando la aprobación del factor IX FC y el factor VIII FC, que podrán utilizarse para el tratamiento de la hemofilia B y A, respectivamente.

El vedolizumab es un fármaco que modula la inflamación en el tracto gastrointestinal, por lo que se está revisando su posible aplicación en el tratamiento de la colitis ulcerosa moderada a grave (en Estados Unidos se considera prioritaria la evaluación en este uso) y de la enfermedad de Crohn en adultos. Esta inmunoglobulina G1 humanizada fue rediseñada mediante fragmentos cristalizables para no provocar citotoxicidad debida a complemento, celular (mediada por anticuerpos) o liberación de citoquinas. El siltuximab es un tipo de quimera de inmunoglobulina G1 dirigida contra la interleuquina (IL) 6 que podría utilizarse en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica sin infección por el VIH o por el virus del herpes 8. El ramucirumab es un tipo de inmunoglobulina G1 humanizada que tiene como blanco de acción el receptor 2 del factor de crecimiento vascular endotelial y que podría emplearse como monoterapia de segunda línea en los pacientes con cáncer gástrico.

Algunos anticuerpos que se encuentran en estudio en ensayos en fase III y que podrían proponerse para su aprobación en 2014 son Ch14.18, onartuzumab, necitumumab y gevokizumab. Ch14.18 es un anticuerpo monoclonal de tipo quimérico dirigido a GD2, un glucolípido situado en las células tumorales, que se encuentra en evaluación para el tratamiento del neuroblastoma. El onartuzumab se ha propuesto como un fármaco posiblemente útil, en combinación con erlotinib, en el tratamiento de segunda o tercera línea del carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) con metástasis, o bien como monoterapia en el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, que no expresa HER2 pero sí Met, con metástasis. El necitumumab, un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico, parece mejorar la supervivencia general en los pacientes con CPNM escamoso en estadio IV, incluso como primera línea de tratamiento en combinación con gemcitabina y cisplatino, o bien pemetrexed y cisplatino. El gevokizumab es un tipo de inmunoglobulina G2 humanizada cuyo blanco de acción es la IL-1 beta y podría utilizarse en los pacientes con uveítis no infecciosa o uveítis de Behçet.

Anticuerpos monoclonales contra IL-17a y el receptor de IL-17

Tres anticuerpos monoclonales (secukinumab, ixekizumab y brodalumab) que inhiben la vía de señalización de IL-17 se encuentran en evaluación en ensayos clínicos en fase III. El secukinumab y el ixekizumab tienen como blanco de acción el ligando de IL-17a, mientras que el del brodalumab es el receptor de IL-17. La IL-17a es una citoquina proinflamatoria implicada en la patogenia de enfermedades mediadas por la inmunidad, como la psoriasis, y se han publicado resultados de 3 ensayos en fase III del uso de secukinumab en la psoriasis crónica en placas moderada a grave. En uno de estos estudios, se demostró la superioridad del tratamiento con 300 mg subcutáneos de secukinumab en comparación con 50 mg de etanercept (24% de pacientes con resolución total de las alteraciones cutáneas contra 4% tras 12 semanas, y tras 52 semanas, mejoría de al menos 90% de las lesiones en 65% y 33% de los pacientes, respectivamente). Los efectos adversos más frecuentes fueron rinofaringitis y cefaleas, y la tasa de efectos adversos graves fue similar en los grupos evaluados. Otro ensayo en fase III comprobó que había un 75% de respuesta después de 52 semanas en 78%, 68%, 62% y 52% de los pacientes que habían recibido secukinumab en dosis de 300 mg una vez por mes, 300 mg a demanda, 150 mg una vez por mes y 150 mg a demanda, respectivamente. Se detectó que las tasas de mejoría eran menores en quienes recibían el fármaco a demanda.

Otras enfermedades sobre las que se está estudiando la utilidad del secukinumab son la artritis psoriásica sin respuesta a los antiinflamatorios no esteroides, a los antirreumáticos o a los inhibidores del factor de necrosis tumoral, y la espondilitis anquilosante sin respuesta a estos 3 tipos de fármacos. El uso de ixekizumab en el tratamiento de la psoriasis moderada a grave se encuentra en estudio en 5 ensayos clínicos, y en 3 ensayos clínicos en fase III se está estudiando el efecto del brodalumab como posible tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave. Existen pruebas sobre la eficacia del ixekizumab y el brodalumab para el tratamiento de la psoriasis, dado que 12 semanas después de la administración del primer anticuerpo, se observó una mejoría cutánea de al menos un 75% en el 83% y el 82%, y de al menos un 90% en el 59% y el 71% de los pacientes que recibieron el fármaco en dosis de 75 mg y 150 mg, respectivamente, en comparación con 8% y 0% de los asignados a placebo. En un estudio, tras 12 semanas de administración de brodalumab, el porcentaje de pacientes que habían recibido 70 mg o 140 mg del fármaco con al menos 75% de mejoría en las lesiones cutáneas era de 33% y 77%, respectivamente, y el de individuos con al menos 90% de mejoría, de 18% y 72%, respectivamente, en comparación con 0% en el grupo asignado a placebo.

Anticuerpos monoclonales contra la proproteína convertasa subtilisina-kexina de tipo 9 (PCSK9)

La PCSK9 regula los niveles de colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc), dado que estimula la degradación de los receptores de éste. El bloqueo de la unión de PCSK9 a estos receptores interfiere en las vías de degradación y reduce los niveles plasmáticos de LDLc. Se están evaluando, en ensayos en fase III, 3 anticuerpos monoclonales dirigidos contra PCSK9 (alirocumab, evolocumab y bococizumab) en pacientes con hipercolesterolemia, tanto con la forma familiar como con la esporádica.

En un estudio en el que los sujetos recibieron alirocumab en distintas dosis o placebo, la diferencia media de cuadrados mínimos de LDLc en los tratados con el fármaco por vía intravenosa fue de -28.1 + 6.3 a -65.4 + 8.4 puntos de porcentaje en comparación con los asignados a placebo (p < 0.001 para todos los grupos), y de -32.5 + 8.5 a -45.7 + 7.2 puntos al administrarse el fármaco por vía subcutánea (p < 0.001) en comparación con el placebo. Se observó que la duración del efecto de reducción de los niveles de LDLc y el grado de disminución dependía de la dosis de alirocumab. La adición de 150 mg (por vía subcutánea, semana por medio durante 6 semanas) de este fármaco al tratamiento con 10 mg o 80 mg de atorvastatina se asoció con mayor reducción del LDLc (p < 0.001) en comparación con la monoterapia con el segundo fármaco. En otro ensayo, se observó nuevamente que el efecto era distinto según la dosis y la frecuencia de la administración de alirocumab. Cuando se comparó el efecto de alirocumab con el de ezetimibe en individuos tratados durante 24 semanas, la mayor reducción de los niveles de LDLc se obtuvo en el primer grupo (47.2% contra 15.6%, p < 0.0001), con menor tasa de efectos adversos.

El evolocumab se encuentra en estudio en una investigación en fase III y existen informes de que se asociaría con una reducción de los niveles de LDLc de una media de 40% a 59% (según la dosis) tras 12 semanas de tratamiento, en comparación con 0.1% a 0.5% en los grupos asignados a placebo, con tasas de efectos adversos similares entre los grupos. El nivel de reducción de los niveles de LDLc tras 52 semanas de tratamiento se estima en un 50%, aunque este tratamiento se asoció con tasas más altas de efectos adversos. Hay ensayos clínicos en marcha que evalúan la utilidad del bococizumab en pacientes con hiperlipidemia primaria o dislipidemia mixta que reciben estatinas por presentar alto riesgo de eventos cardiovasculares.

Anticuerpos monoclonales contra el receptor de muerte programada 1 (MP1) y nuevos avances

El antagonismo sobre el receptor MP1 es una estrategia en estudio en el tratamiento del cáncer, dado que su bloqueo permite la activación de linfocitos T, que atacan a las células tumorales. Dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra este receptor sobre los que se están realizando ensayos clínicos en fase III son el lambrolizumab, una inmunoglobulina G4 humanizada, y el nivolumab, que parecen ser útiles para el tratamiento del melanoma y el segundo podría ser eficaz, además, en el CPNM y en el carcinoma renal.

En el último año, la FDA designó como «nuevos avances» a 5 anticuerpos monoclonales: obinutuzumab, ofatumumab, lambrolizumab, bimagrumab y daratumumab. El segundo fármaco tiene como blanco de acción el receptor CD20 y parece ser eficaz, en combinación con el clorambucilo, en los pacientes con leucemia linfocítica crónica que no pueden recibir fludarabina. El bimagrumab, una inmunoglobulina G1 humana que bloquea la unión de receptores de activina de tipo II a ligandos, como la miostatina y la activina, parece ser eficaz en los pacientes con miositis esporádica por cuerpos de inclusión, en comparación con el placebo. El daratumumab podría utilizarse en los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos 3 tratamientos, los que deben incluir un inhibidor del proteosoma y un inmunomodulador, o que sean refractarios a estos tipos de fármacos.

Conclusiones

Los autores consideran que es probable que en 2014, además de los próximos años, se publiquen diversos avances en las terapias con anticuerpos monoclonales, dado que al menos 4 a 5 productos nuevos deberían pasar de ensayos en fase III a revisiones de regulación, y 3 a 4 más serían aprobados para su comercialización en Estados Unidos y Europa. Es posible que este año se anuncien varios resultados sobre 33 anticuerpos monoclonales que se encuentran en evaluación en ensayos en fase III.

Ref : CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica