Analizan la Farmacocinética de la Formulación Intranasal de Ketorolac en Pacientes Ancianos

• AUTOR : Bullingham R, Juan A
• TITULO ORIGINAL : Comparison of Intranasal Ketorolac Tromethamine Pharmacokinetics in Younger and Older Adults
• CITA : Drugs & Aging 29(11):899-904, Nov 2012
• MICRO : En la actualidad, se recomienda la reducción a la mitad de la dosis de ketorolac trometamina por vía oral, intramuscular o intravenosa en pacientes ancianos. En función de los parámetros farmacocinéticos de la formulación intranasal, también se propone la disminución de la dosis en esta población.

Introducción

El ketorolac trometamina es un antiinflamatorio no esteroide que actúa como inhibidor combinado de la ciclooxigenasa tipo 1 y tipo 2. El ketorolac se indica por vía parenteral para el control a corto plazo del dolor agudo, moderado a grave, en el período posoperatorio. Se dispone, además, de una formulación intranasal, que ha sido aprobada para la terapia del dolor moderado a moderado grave en adultos con requerimientos de analgésicos de nivel opioide, por un lapso de hasta 5 días. Se reconocen las ventajas de la vía intranasal en comparación con la administración parenteral, en especial en individuos no hospitalizados. Sin embargo, se advierte que en los pacientes de edad avanzada se verifica una mayor vida media y concentraciones plasmáticas más elevadas de ketorolac, en comparación con los individuos de menos de 65 años. Se postula que, después de su absorción, los parámetros farmacocinéticos sistémicos del ketorolac no se modifican en función de la vía de administración.

En pacientes jóvenes, la tasa de absorción del ketorolac trometamina es similar para las vías intranasal e intramuscular, si bien la magnitud de esa absorción es menor, con una biodisponibilidad del 67% al comparar ambas vías.

En este ensayo se presentan los resultados de un estudio comparativo de la farmacocinética del ketorolac luego de una única dosis intranasal en pacientes ancianos o en sujetos adultos menores de 65 años, con el fin de proponer una recomendación para la dosis indicada de este fármaco en la población de edad avanzada.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un protocolo no aleatorizado y de diseño abierto en el que participaron sujetos adultos con un índice de masa corporal de entre 15 y 30 kg/m2. Fueron excluidos los pacientes con antecedentes de alergia a la aspirina o los antiinflamatorios no esteroides, con alteraciones que puedan modificar la absorción nasal, tabaquismo, hemorragia digestiva, uso reciente de productos de venta libre, embarazo o serología para el virus de la inmunodeficiencia humana o los virus de las hepatitis B y C.

La formulación elegida consistió en una solución de ketorolac trometamina al 15% peso/peso, con 100 µl por cada pulso de aerosol, equivalentes a 15.75 mg del fármaco. La administración consistió en un pulso por cada narina, con una dosis final de 31.5 mg; esta posología se eligió en función de los datos de estudios previos.

En todos los participantes se obtuvieron muestras de sangre en forma previa a la indicación de ketorolac intranasal, así como en períodos predefinidos posteriores (15, 30 y 45 minutos; 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 15 y 24 horas). Se registraron, además, los signos vitales y la aparición de eventuales efectos adversos. Se determinó el nivel plasmático de ketorolac mediante cromatografía líquida de alta resolución y espectroscopia de masa. Se estimaron las curvas de concentración, con límites de cuantificación comprendidos entre 50.07 y 5 006.50 ng/ml. Los participantes se estratificaron en función del grupo etario para el cálculo de la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo necesario hasta alcanzar la Cmáx (tmáx), la constante de eliminación de primer orden, el área bajo la curva (ABC) hasta la última concentración detectable (ABCúlt) y el tiempo promedio de permanencia. Se definió un intervalo de confianza del 90% para la comparación entre los pacientes de hasta 65 años o de mayor edad, con el fin de incluir en su totalidad los límites aceptados de bioequivalencia del 80% a 125%.

Resultados

Participaron 15 pacientes de hasta 65 años y otros 15 individuos de mayor edad, que recibieron ketorolac trometamina por vía intranasal. Con la excepción del grupo etario, no se advirtieron diferencias en las restantes características demográficas entre ambos grupos. Asimismo, no se reconocieron efectos adversos graves durante el estudio y no se describieron variaciones de relevancia clínica en los signos vitales, el electrocardiograma, los síntomas nasales o los datos de laboratorio.

En relación con el análisis farmacocinético, se comprobó que 2 integrantes del grupo de mayor edad se caracterizaron por diferencias significativas en relación con los miembros restantes de esa cohorte. Tanto la Cmáx como el ABCúlt resultaron muy inferiores a los valores informados en los sujetos restantes, por lo que fueron excluidos del cálculo de la vida media beta.

De acuerdo con los investigadores, la media de la Cmáx para el ketorolac fue un 10% mayor en los sujetos de mayor edad, en comparación con los pacientes jóvenes (2 029 ng/ml contra 1 840 ng/ml, en ese orden). En cambio, la mediana del tmáx fue similar en ambos grupos. Se advirtió que la media de la vida media de eliminación fue un 37% más prolongada en los sujetos mayores de 65 años, en comparación con los individuos de menor edad (4.5 horas contra 3.3 horas, en orden respectivo). Estas diferencias no alcanzaron niveles de significación estadística, por lo que no se demostraron equivalencias formales. En cambio, el tiempo promedio de permanencia fue significativamente mayor en los pacientes ancianos, en comparación con los sujetos de menor edad (6.0 horas contra 4.4 horas, en ese orden; p = 0.003).

Discusión

Luego de la administración de una dosis única de 31.5 mg de ketorolac trometamina por vía intranasal, los adultos mayores de 65 años presentaron un aumento leve de la Cmáx, así como incrementos moderados de la vida media, el tiempo promedio de permanencia y la media del ABC proyectada al infinito. La magnitud relativa de estas variaciones fue similar a la informada en estudios previos en los que se evaluó la administración de ketorolac por vía intramuscular. Por consiguiente, se interpretó que estos parámetros describen la farmacocinética del ketorolac después de su absorción, en el contexto de la menor depuración sistémica del fármaco en los adultos de edad avanzada. La mediana del tmáx fue similar en los participantes jóvenes y ancianos, por lo que la tasa de absorción del ketorolac resultó similar en ambos grupos.

La eficacia analgésica del ketorolac trometamina se correlaciona con la dosis cuando el fármaco se indica por vía intravenosa, mientras que, para la administración intramuscular, se comprueba un aplanamiento de la curva de respuesta en función de la dosis para la indicación de 15 mg a 30 mg. En estudios clínicos se ha verificado un efecto analgésico adecuado con la administración intranasal de 31.5 mg de ketorolac trometamina en el marco del dolor posquirúrgico de intensidad moderada a grave en sujetos jóvenes. Se postula que una Cmáx más precoz podría relacionarse con un comienzo anticipado del efecto analgésico, aunque esta observación no siempre se describe ante el uso de antiinflamatorios. Dado que los tmáx para la indicación intranasal o intramuscular son similares, los autores postulan que el comienzo de acción es semejante para ambas vías de administración, tanto en pacientes jóvenes como en aquellos de mayor edad.

En relación con la seguridad, la administración de altas dosis de ketorolac trometamina se ha asociado con mayor exposición sistémica e incremento de la incidencia de efectos adversos asociados con los antiinflamatorios no esteroides (deterioro de la función renal, úlcera péptica, hemorragias). En pacientes ancianos se verifica mayor riesgo de estos efectos no deseados, incluidos los eventos cardiovasculares en aquellos mayores de 80 años. En general, en la población de mayor edad se prescribe la mitad de la dosis de ketorolac trometamina, en comparación con los sujetos menores de 65 años, sin exceder una dosis máxima diaria de 60 mg.

Conclusiones

En las recomendaciones actuales para la prescripción de ketorolac trometamina por vía oral, intramuscular o intravenosa se propone la indicación de la mitad de la dosis en los sujetos de más de 65 años, con una dosis máxima diaria de 60 mg. Sobre la base de los resultados obtenidos, también se sugiere reducir la dosis de administración de este fármaco por vía intranasal en estos pacientes, con la aplicación de un pulso de aerosol de 15.75 mg en una única narina.

Ref : TTDOLOR, GERIAT, FARMA, ZERODOL.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Geriatría - Tratamiento del dolor