Seguridad del Bevacizumab en Pacientes con Cáncer de Mama Metastásico Sometidos a Procedimientos Quirúrgicos

• AUTOR : Cortés J, Caralt M, Miles D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety of Bevacizumab in Metastatic Breast Cancer Patients Undergoing Surgery
• CITA : European Journal of Cancer 48(4):475-481, Mar 2012
• MICRO : El bevacizumab es el tratamiento de elección en muchas pacientes con cáncer de mama metastásico, y los resultados de los estudios AVADO y ATHENA sugieren que no existen grandes riesgos de sangrado o complicaciones en la cicatrización de las heridas, siempre y cuando se sigan las recomendaciones de interrupción del fármaco durante 28 días después del procedimiento, especialmente en casos de cirugía mayor.

Introducción

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la actividad del VEGF y ha demostrado beneficios clínicos en el tratamiento de varios tipos de tumores sólidos. En pacientes con cáncer de mama recurrente local o metastásico, prolonga la supervivencia libre de progresión cuando se utiliza como primera línea de tratamiento en combinación con otros agentes, como paclitaxel, docetaxel, antraciclinas o capecitabina.

Existen informes de que los pacientes que reciben bevacizumab y son intervenidos quirúrgicamente sufren toxicidad vascular y de tejidos blandos, y se postuló que esto podría deberse a la inhibición de la cicatrización de heridas mediada por VEGF, un factor que interviene en la angiogénesis y estimula la epitelización y depósito de colágeno. Es posible que este efecto también aumente el riesgo de hemorragias, algo que se debe tener en cuenta en las intervenciones de rutina o emergencia en pacientes con cáncer de mama metastásico, especialmente por el largo tiempo de eliminación del fármaco (18 a 20 días). Las recomendaciones actuales en el prospecto incluyen la suspensión de este fármaco durante al menos 28 días luego de la cirugía, o hasta la curación completa de las heridas. El objetivo de este estudio fue informar la seguridad del bevacizumab en pacientes con cáncer de mama metastásico que hayan pasado por una intervención de cirugía menor o mayor.

Métodos

Se incluyó en este estudio dos ensayos grandes, multicéntricos, en individuos que tuvieran cáncer de mama recurrente local o metastásico: el estudio AVADO, en fase III, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo, donde los pacientes recibieron docetaxel con bevacizumab o sin éste, y el ensayo ATHENA, en fase IIb, que evaluó la seguridad del bevacizumab en combinación con taxanos o tetraciclinas. Se excluyeron de ambos estudios a aquellos pacientes que hubieran pasado por cirugías mayores en los últimos 28 días o por cirugías menores, definidas como aquellas que no requirieron anestesia local o asistencia ventilatoria, en las últimas 24 horas al momento de la aleatorización.

Antes de ser intervenidos quirúrgicamente en forma electiva, se suspendió el bevacizumab por al menos 6 semanas, y para las cirugías mayores se sugirió reanudar el tratamiento sólo luego de 28 días, o tras la curación completa de las heridas. Se registró la incidencia, el tipo y el momento de las hemorragias posquirúrgicas y las complicaciones en la curación de las heridas, y se estratificaron los efectos adversos según las normativas NCI-CTCAE.

Resultados

En el ensayo AVADO, se realizó un total de 221 procedimientos quirúrgicos mayores o menores en 155 pacientes, incluyendo los individuos en el grupo control, mientras que en el estudio ATHENA fueron 1 190 intervenciones en 627 individuos. La mediana de tiempo entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía fue mayor en los casos de cirugía mayor, pero algunos de estos procedimientos se realizaron antes de las 6 semanas recomendadas tras haber suspendido el fármaco, posiblemente por haber sido cirugías de emergencia. En el ensayo AVADO, el 72% de quienes fueron intervenidos quirúrgicamente reiniciaron luego el tratamiento con bevacizumab, y esto sucedió en el 55% de quienes pasaron por cualquier procedimiento quirúrgico en el estudio ATHENA. En ambos ensayos, sólo del 31% al 35% de quienes tuvieron cirugías mayores reiniciaron tratamiento, y lo hicieron después de un lapso mayor, en comparación con el 70% al 84% de quienes pasaron por intervenciones menores.

En cuanto a los riesgos de sangrado, sólo 1 individuo en el grupo control del estudio AVADO sufrió sangrado grado 1 o 2, mientras que esto aconteció en 31.6% de quienes recibían bevacizumab a 7.5 mg/kg y en 17.3% de quienes lo hacían a la dosis de 15 mg/kg. Sólo se registró un caso de hemorragia grado 3 o más: epistaxis luego de una cirugía menor (extracción de una pieza dentaria) en un sujeto que recibía 15 mg/kg del fármaco. No se detectó correlación entre el sitio de sangrado y el de intervención, dado que, en dosis de 7.5 mg/kg y 15 mg/kg, el 61% y 40% de los que experimentaron hemorragias, respectivamente, lo hicieron en forma de epistaxis. En el estudio ATHENA, se observaron sangrados en 13.5% de los individuos, y estos tuvieron lugar en 8.3% de las cirugías mayores y 18.2% de las menores. En 6 pacientes se detectó sangrado grado 3, de los cuales 3 pasaron por cirugías mayores, y los autores sugieren que cuatro de estos eventos podrían deberse a complicaciones del procedimiento. Se registró un caso de hemorragia grado 4, pero ninguno de grado 5.

En el estudio AVADO, se detectó un caso de complicación de la curación de la herida y uno de infección dentro del grupo que recibió placebo y en el de bevacizumab, todos de grado 3 y uno luego de cirugía mayor, pero no hubo indicios de que la gravedad o la frecuencia fueran mayores cuando recibían el fármaco. En el estudio ATHENA, se observaron complicaciones en las heridas grado 1 o 2 en el 4.7% y 3.2% de quienes tuvieron cirugía menor y mayor, respectivamente, y fue de grado 3 o 4 en cuatro y ocho casos; de los cuatro primeros sólo dos reiniciaron tratamiento con bevacizumab, y no hubo casos de complicaciones grado 5. La mediana de la duración de las complicaciones entre ambos grupos fue de 23 días, lo que implica una curación relativamente rápida. En tres de los cinco pacientes que sufrieron complicaciones de grados 3 o 4 tras cirugías mayores, no se había aguardado el plazo de seis semanas luego de la interrupción del fármaco para realizar la intervención.

Discusión

La información obtenida de los ensayos AVADO y ATHENA sugiere que, cuando se siguen las recomendaciones, los pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben bevacizumab pueden ser intervenidos quirúrgicamente con bajo riesgo de hemorragias graves luego del procedimiento o complicaciones en la curación de las heridas. En ambos estudios, los efectos adversos relacionados con la curación de las heridas se observaron dentro de las 4 semanas de la cirugía. En casos de cirugía mayor fue más frecuente que se siguieran las recomendaciones de suspensión del fármaco. En el estudio AVADO, donde existía un grupo de control con placebo, no se detectó una diferencia significativa entre la cohorte que recibió el fármaco y la que no en cuanto a la frecuencia o gravedad de las complicaciones en la cicatrización de las heridas, pero sí fueron más frecuentes los sangrados leves en el grupo de tratamiento activo.

Conclusión

Los autores concluyen afirmando que el bevacizumab es el tratamiento de elección en muchas pacientes con cáncer de mama metastásico y, si bien se han planteado preocupaciones con respecto a su uso en casos donde se necesita realizar cirugía, los resultados de los estudios AVADO y ATHENA sugieren que no existen grandes riesgos, siempre y cuando se sigan las recomendaciones de interrupción del fármaco, especialmente en casos de cirugía mayor.

Ref : GINECO, ONCO, CIRUG.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Ginecología - Oncología