Doxorrubicina y Ciclofosfamida en Combinación con Docetaxel, o Administración Secuencial de Este, en Pacientes con Cáncer de Mama

• AUTOR : Vriens B, Aarts M, Tjan-Heijnen V y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Doxorubicin/Cyclophosphamide With Concurrent Versus Sequential Docetaxel as Neoadjuvant Treatment in Patients With Breast Cancer
• CITA : European Journal of Cancer 49(15):3102-3110, Oct 2013
• MICRO : Tanto el esquema de administración de doxorrubicina y ciclofosfamida primero, y posteriormente docetaxel, como la administración simultánea de los 3 fármacos son estrategias potentes de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama, con una toxicidad controlable. La primera estrategia podría ser más rentable y eficaz porque permite evaluar a qué fármaco el tumor no responde y reemplazarlo por otro.

Introducción

La quimioterapia adyuvante es el tratamiento de elección en las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o en el límite de la resecabilidad. Hay mucho interés en extender esta estrategia a las mujeres con enfermedad menos avanzada, ya que se asocia con respuestas clínicas a una terapia sistémica y, en ocasiones, disminuye el estadio del tumor primario (lo que facilita realizar tratamientos de conservación de la mama) e, incluso, la necesidad de realizar tratamiento sobre la axila. Las antraciclinas, la ciclofosfamida y los taxanos se consideran los quimioterápicos más potentes. En 2 ensayos clínicos se halló una mejoría en la supervivencia sin enfermedad a los 5 años asociada con su uso, y en otro ensayo se observó la eficacia de la adición de paclitaxel en secuencia con la combinación de doxorrubicina y ciclofosfamida en adyuvancia. Posteriormente se detectó que la combinación de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida era superior a la de 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama, con afectación de ganglios o sin ella.

En el contexto de la neoadyuvancia, hay pruebas de que la administración secuencial de docetaxel luego de la terapia basada en antraciclinas es más eficaz, en cuanto a la tasa de respuesta y la de tratamientos que implican la conservación de la mama, que la administración de antraciclinas sola. Se observó también que la primera estrategia se asociaba con resultados significativamente mejores en la respuesta histopatológica completa (RHC), de 26% contra 14%, y moderada mejoría de la supervivencia sin recidiva. El objetivo del presente estudio fue evaluar si la dosis de quimioterapia planeada y la intensidad del tratamiento son factores importantes para predecir el resultado y, por lo tanto, si las terapias simultáneas son más eficaces que las secuenciales.

Pacientes y métodos

Se realizó un ensayo multicéntrico, abierto, en fase III, en mujeres con diagnóstico reciente de cáncer de mama. Las pacientes fueron aleatorizadas para recibir quimioterapia neoadyuvante secuencial o bien quimioterapia de combinación con doxorrubicina, ciclofosfamida y docetaxel. Se incluyeron mujeres de 18 a 70 años, con puntaje de Karnofsky de al menos 70% y con tumores de al menos 3 cm o ganglios regionales positivos, o ambos. Para incluirlas en el estudio, debían presentar estudios hematológicos, renales y hepáticos normales, y no debían tener antecedentes de neoplasias o de tratamientos antitumorales.

Un grupo de pacientes recibió 4 ciclos de 3 semanas de doxorrubicina y ciclofosfamida, en dosis de 60 y 600 mg/m2, respectivamente, y después cuatro ciclos de tres semanas de 100 mg/m2 de docetaxel. El segundo grupo fue tratado con 6 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida y docetaxel, en dosis de 75, 500 y 50 mg/m2, respectivamente, cada 3 semanas. Los fármacos se administraron por vía intravenosa, en el segundo grupo se recomendó el uso de 6 mg de pegfilgrastim como profilaxis primaria; luego de la quimioterapia las pacientes fueron sometidas a cirugía mamaria y, si era necesario, radioterapia, terapia endocrina o trastuzumab, o cualquier combinación de estas. Las dosis de los fármacos utilizados se modificaron en los casos de toxicidad de grado 3 o 4.

Antes del comienzo de la quimioterapia, se realizaron mamografías, ecografías mamarias y de ganglios axilares, y resonancia magnética mamaria en todas las pacientes, además de biopsia del tumor para análisis histológico, con estudio de receptores y, ante un diagnóstico presuntivo de invasión de ganglios axilares, aspiración con aguja fina. En las axilas clínicamente negativas, se sugirió realizar procedimientos del ganglio centinela. Se tomaron radiografías en busca de metástasis a distancia en todas las pacientes. Para el análisis estadístico, que se efectuó según la intención de tratar, se emplearon pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel, de log rank, de chi al cuadrado y de regresión logística, y se consideraron significativos los valores de p < 0.05.

Resultados

Se incluyeron 201 mujeres de 21 hospitales holandeses, pero se excluyó una de ellas del análisis porque faltaba información sobre su tratamiento, por lo que 100 mujeres recibieron el tratamiento secuencial. Las características demográficas y del tumor eran similares en los 2 grupos. Se realizó el procedimiento del ganglio centinela en 73% de las 82 pacientes con axilas clínicamente negativas, mientras que en quienes éstas eran positivas se confirmó la presencia de metástasis ganglionares en 79 casos. En 99% de las mujeres se realizó cirugía luego de la quimioterapia; los ciclos, en la mayoría de los casos, se cumplieron (sólo en pocos casos se necesitaron cambios de dosis) y la mayoría de las pacientes requirieron tratamientos adicionales posteriores a la intervención.

Según la evaluación centralizada de los resultados, en 21% de las mujeres que recibieron la terapia secuencial se observó RHC, en comparación con 16% en el otro grupo (odds ratio [OR] 1.44; IC 95% 0.67 a 3.10). En las pacientes con positividad clínica de las axilas al comienzo de la quimioterapia, se observó RHC en los ganglios axilares en 32% de las que recibieron terapia secuencial y en 21% de las tratadas con terapia simultánea (OR 1.77; IC 95% 0.74 a 4.25), y RHC tanto en la mama como en la axila en 15% y 11% (OR 1.53; IC 95% 0.48 a 4.86). La mayor tasa de RHC se observó en las mujeres con tumores triple negativos (38%), con independencia del grupo de tratamiento.

En la mayoría de las participantes se detectó una respuesta clínica en la mama luego del tratamiento; se observó que había RHC en 58% y 41%, según si habían recibido tratamiento secuencial o simultáneo, respectivamente, de aquellas con respuesta clínica completa luego de la quimioterapia. Estos porcentajes fueron de 19 y 15, respectivamente, en las mujeres en quienes la respuesta clínica fue parcial y de 0 en ambos grupos en las que la enfermedad se mantuvo clínicamente estable. La tasa de supervivencia sin enfermedad a los 3 años fue de 88% y 75% en quienes realizaron tratamiento secuencial o simultáneo, respectivamente (p = 0.21), y la supervivencia general a los 3 años fue de 94% y 78% (p = 0.11).

En las mujeres sometidas a quimioterapia según la modalidad secuencial, se observó mayor frecuencia de toxicidad de grado 3 o 4 en comparación con las que recibieron los 3 fármacos al mismo tiempo, especialmente debido a la mayor incidencia de neutropenia febril (23% contra 9%) en el primer grupo. Durante la etapa de monoterapia de docetaxel se observaron la mayoría de los eventos febriles (82%), y estas pacientes no habían recibido profilaxis con pegfilgrastim (aunque 12% de las participantes en este grupo recibieron el fármaco durante el tratamiento), a diferencia de 99% de quienes recibieron los 3 fármacos en simultáneo. Los efectos adversos no hematológicos de grado 3 o 4 más frecuentes fueron fiebre sin neutropenia, neuropatía sensorial y fatiga, presentes en 5% y 6%, 5% y 0% y 9% y 4% de quienes recibieron tratamiento secuencial y simultáneo, respectivamente.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio no se detectó una diferencia significativa en la eficacia de los esquemas de terapia secuencial y de tratamiento en simultáneo con docetaxel, antraciclinas y ciclofosfamida. Se observó RHC del cáncer de mama en 21% y 16% de las mujeres tratadas con doxorrubicina y ciclofosfamida primero, y posteriormente docetaxel, y aquellas que recibieron los 3 fármacos en simultáneo, respectivamente. En las mujeres con tumores positivos para receptores de estrógenos se registraron las menores tasas de RHC, mientras que en aquellas con tumores triple negativos se detectaron las mayores tasas. Se observó correlación entre las tasas de respuesta clínica y las de respuesta histopatológica. En ambos esquemas, los efectos adversos fueron adecuadamente controlados; en el presente ensayo el más frecuente fue la neutropenia febril, observada en 23% y 9% de las mujeres del primero y el segundo grupo, respectivamente, diferencia que podría explicarse por el uso de la profilaxis con pegfilgrastim. En el grupo que recibió la terapia secuencial, se observó el 83% de los casos de neutropenia febril durante la etapa de monoterapia con docetaxel; se desconoce el mecanismo que produjo este fenómeno.

Los autores concluyen que, tanto el esquema de administración de doxorrubicina y ciclofosfamida primero, y posteriormente docetaxel, como la administración simultánea de los 3 fármacos son estrategias potentes de quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de mama, con una toxicidad controlable. Existen indicios de que la primera estrategia podría ser más rentable y eficaz, dado que permite evaluar a qué fármaco no responde el tumor y reemplazarlo, entonces, por otro.

Ref : GINECO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología