Describen la Utilidad de los Agonistas Continuos del Receptor de Eritropoyetina en el Control de la Hemoglobinemia en Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

• AUTOR : Heidenreich S, Leistikow F, Dragoun G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Monthly Administration of a Continuous Erythropoietin Receptor Activator Provides Efficient Haemoglobin Control in Non-Dialysis Patients During Routine Clinical Practice: Results from the Non-Interventional, Single-Cohort, Multicentre, SUPRA Study
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(2):99-110, 2012
• MICRO : En la práctica clínica de rutina, el uso de agonistas continuos del receptor de eritropoyetina para el control de la anemia previo a la diálisis, en los pacientes con enfermedad renal crónica, se asoció con el mantenimiento de una hemoglobinemia media de 11.5 g/dl.

Introducción

La anemia supone una carga importante para los pacientes con enfermedad renal crónica no dializada (ERCND), tanto en términos de frecuencia como de impacto clínico. A pesar del uso extendido de factores estimulantes de la eritropoyesis (FEE), el manejo exitoso de la anemia de origen renal sigue siendo dificultoso. Diversos factores contribuyen a dicha dificultad en el mantenimiento de niveles adecuados de hemoglobina en el contexto de la ERCND; entre éstos se encuentran la producción renal disminuida de eritropoyetina, la inflamación crónica, los altos niveles de hepcidina, el ciclado de la hemoglobina y la disminución en la respuesta a los FEE, presente en aproximadamente un 15% de estos pacientes.

El manejo de la anemia en este grupo de pacientes supone una gran demanda de tiempo para el personal médico y un inconveniente para el paciente. Es por esto que se ha sugerido que la utilización de intervalos de administración mayores podría reducir el personal médico requerido y resultar ventajoso para los enfermos. El agonista continuo del receptor de eritropoyetina (ACRE) tiene una vida media prolongada, una afinidad relativamente baja por el receptor de eritropoyetina y una depuración sistémica bajo. Todas estas características permiten la dosificación mensual del compuesto, a diferencia de los esquemas posológicos más frecuentes requeridos para las eritropoyetinas alfa, beta y delta y para la darbepoetina alfa. En pacientes con requerimiento de diálisis, la administración mensual de los ACRE ha demostrado tener una eficacia similar a la de los FEE de corta acción en lo que respecta al mantenimiento de los niveles de hemoglobina. En los pacientes no dializados, los resultados provenientes de ensayos aleatorizados han demostrado que la administración mensual o dos veces al mes de los ACRE puede corregir la anemia y alcanzar niveles estables de hemoglobina, en la mayoría de los casos.

El objetivo respecto de los niveles de hemoglobinemia en los pacientes con ERCND ha sido tema de debate. Los resultados provistos por dos estudios distintos han llevado a que las recomendaciones existentes fueran revisadas. La recomendación más reciente es que los niveles de hemoglobina en los pacientes con ERCND bajo tratamiento con FEE sean de 11 a 12 g/dl y que no excedan los 13 g/dl. Por otro lado, la FDA ha determinado que la hemoglobinemia no debería superar los 12 g/dl. Más aun, se ha sugerido que este intervalo de valores podría no ser el más apropiado para todos los pacientes debido a la presencia de distintas variables interindividuales, como la existencia de comorbilidades cardíacas.

El presente ensayo tiene por objetivo evaluar si la eficacia y seguridad de los ACRE, observada en los estudios controlados, es reproducible bajo las condiciones clínicas diarias, en donde los médicos toman las decisiones respecto del tratamiento de acuerdo con su propia experiencia más que según lo determinado en protocolos predefinidos.

Métodos

Diseño del estudio

Se trató de un ensayo sin intervención realizado en una única cohorte de pacientes.

Pacientes y tratamiento

Los pacientes con ERCND y anemia fueron considerados elegibles. Los criterios de inclusión fueron la ausencia de enfermedad maligna, una expectativa de vida mayor a los 9 meses y la ausencia de episodios de hemorragia agudoa en las últimas 16 semanas. Tanto los pacientes que se encontraban bajo tratamiento con FEE como aquellos que nunca lo habían recibido podían ser incluidos en el ensayo.

La decisión de iniciar tratamiento con los ACRE, la dosis de inicio, la vía de administración y los subsiguientes ajustes de dosis fueron realizados según el criterio del médico tratante, así como todas las demás decisiones respecto del manejo de la anemia.

Evaluaciones

Las evaluaciones tuvieron lugar durante los exámenes clínicos de rutina realizados hasta 9 meses luego de la primera visita al clínico, en la cual se comenzara el tratamiento con los ACRE. En los pacientes que interrumpieron prematuramente el tratamiento con el fármaco o comenzaron diálisis, se realizó una evaluación final a los 9 meses de la primera dosis de la droga. La fase de evaluación se llevo a cabo entre el séptimo y el noveno mes de tratamiento.

Variables en estudio

La variable usada como criterio de valoración primario correspondió a la proporción de pacientes cuyos niveles de hemoglobinemia entre el séptimo y el noveno mes fueron de entre 11 y 12 g/dl (pacientes con respuesta). La proporción de pacientes con respuesta correspondientes a los diferentes rangos de hemoglobinemia (11 a 13 g/dl; 10 a 12 g/dl; 10 a 13 g/dl y > 10 g/dl) fue también evaluada e incluida en el análisis primario de eficacia. Los criterios de valoración secundarios correspondieron a las siguientes variables: tiempo transcurrido hasta la respuesta (dos valores consecutivos de hemoglobina, separados al menos 21 días para cada rango especificado); los ajustes de dosis de ACRE o las dosis omitidas, y el grado de satisfacción respecto de la droga, según el paciente y el médico.

Análisis estadístico

Todos los análisis fueron descriptivos. Las tasas de respuesta fueron representadas con intervalos de confianza bilaterales del 95%, calculados mediante los límites de confianza de Clopper-Plearson.

Resultados

Población en estudio

Se inscribieron en total 372 pacientes, de los cuales 335 recibieron al menos una dosis de ACRE y conformaron la población de seguridad. De esos 335 pacientes, 193 (57.6%) continuaron el tratamiento hasta el mes 9; en tanto que 205 enfermos cumplieron con los requisitos para ser incluidos en la población de evaluación de la eficacia, mientras que 295 lo hicieron para la población de evaluación de la eficacia modificada. La edad media de la población en estudio ± desviación estándar (DE) fue de 69.5 ± 13.6 años. La etiología más común de ERCND fue la nefroesclerosis hipertensiva (39.4%). El clearance medio de creatinina se encontró en el rango correspondiente a una ERCND en estadio IV, sin que hubiera pacientes con un cuadro de menor gravedad que el estadio II de dicha enfermedad.

La hemoglobinemia media basal fue de 10.7 ± 1.1 g/dl, con una mediana de 10.6 g/dl. Los valores medios para la ferritina y la transferrina séricas saturadas superaron los límites recomendados. Los niveles séricos de ferritina fueron menores a 100 ng/ml en 59 pacientes (30.1%) y la saturación de transferrina fue menor del 20% en 63 pacientes (38.4%). En total, 68 pacientes (53.3%) tuvieron un nivel de ferritina sérica < 100 ng/ml, o una saturación de transferrina < 20%, o ambos valores.

Menos de la mitad de los pacientes (n = 150, 44.8%) habían recibido tratamiento previo con FEE, de los cuales el fármaco más usado había sido la darbepoetina alfa.

Administración de ACRE

De los 335 voluntarios que recibieron la droga en estudio, a 329 (98.2%) se les administró el compuesto por vía subcutánea. Se aplicaron en total 2 562 dosis durante los 9 meses de duración del ensayo. Más de la mitad de las cuales fueron administradas en el domicilio de los pacientes (n = 1 564; 56.8%) mientras que el resto fue administrado en la clínica. La cantidad media de dosis recibida por persona fue de 7.6 durante un período medio de 7.9 meses.

La dosis de ACRE no mostró cambios importantes a lo largo de los 9 meses de duración del estudio, con una dosis media general mensual de 82 ± 73 µg y una mediana de dosis de 73 µg por mes, a lo largo del estudio. La mayoría de los pacientes (79.4%) requirieron uno o más ajustes de dosis, con una tasa similar para los incrementos (52.8% de los pacientes) y las reducciones (55.5%).

Eficacia

Luego de un pequeño incremento inicial respecto de los valores basales, los niveles de hemoglobina se mantuvieron estables durante los 9 meses de duración del estudio, con un valor medio de 11.3 ± 1.1 g/dl al finalizar la investigación.

Con respecto a la población total, un 19% de los pacientes en la población de evaluación de la eficacia y un 22% de los pacientes en la población de evaluación de la eficacia modificada alcanzaron el criterio de valoración primario respecto de los niveles medidos de hemoglobina, con niveles de entre 11 y 12 g/dl, entre los meses 7 y 9. La proporción de pacientes con respuesta aumentó a más de un 40% para los rangos de entre 11 y 13 g/dl o entre 10 y 12 g/dl. Más de tres cuartas partes de los enfermos presentaron una hemoglobinemia > 10 g/dl en todas la visitas entre el séptimo y el noveno mes (76.6% de la población de evaluación de la eficacia y 78.4% de la población de evaluación de la eficacia modificada).

En la subpoblación que se encontraba sin tratamiento con FEE, un 43.6% de los pacientes presentaba, al comienzo del estudio, concentraciones de hemoglobina dentro de los valores deseados para los dos rangos que presentaban como valor mínimo 11 g/dl de hemoglobina. Un 60.4% se encontraba dentro de los valores deseados para los tres rangos de valores que presentaban como valor mínimo 10 g/dl de hemoglobina. Para aquellas personas de esta subpoblación que se encontraban por debajo de los niveles buscados, los valores deseados fueron alcanzados luego de un mes de tratamiento con los ACRE en un 19.3% de los casos para hemoglobinemias de entre 11 y 12 g/dl, en un 45.6% de los pacientes para valores de entre 11 y 13 g/dl, en un 45% para valores de 10 a 12 g/dl, en un 62.5% para valores de 10 a 13 g/dl y en un 62.5% para valores > 10 g/dl.

Las fluctuaciones en la hemoglobinemia, definidas como la máxima desviación del valor medio entre los meses 7 y 9, fueron < 1 g/dl en 185 de 205 pacientes (90.2%).

Perfil de seguridad y tolerabilidad

Trece pacientes (3.9%) informaron la aparición de 19 eventos adversos. El edema periférico y el prurito se presentaron en dos pacientes, cada uno, mientras que ningún otro efecto adverso se registró en más de un paciente. Diez de dichos eventos fueron clasificados como de grado leve, 7 como moderados y uno fue considerado grave. Éste último consistió en la muerte de un paciente, de causa desconocida, luego de la interrupción en la administración del ACRE. Dicho paciente contaba con antecedentes de hipertensión, enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca e insuficiencia cerebrovascular. Si bien los investigadores consideraron que la causa del fallecimiento se relacionaba más probablemente con las morbilidades preexistentes, no fue posible descartar de manera definitiva una relación causal con el fármaco en estudio.

No se encontró un cambio clínicamente relevante en el valor medio de la ferritina sérica, entre los valores basales y los del último control.

Discusión

Ensayos controlados y aleatorizados, realizados en pacientes con enfermedad renal crónica sometidos o no a diálisis, han confirmado la eficacia de los ACRE en la corrección y el mantenimiento de niveles estables de hemoglobina, basada en el manejo, según protocolo, de poblaciones de pacientes preseleccionados. El presente estudio evalúa la eficacia y el perfil de seguridad de los ACRE, en una cohorte no seleccionada de pacientes, cuando el comienzo en su administración y su dosificación se realizan según el criterio del médico clínico. El valor medio de hemoglobina presentó un incremento sutil luego del comienzo en la administración de estos compuestos; esto se debió en gran medida al incremento en la subpoblación de pacientes previamente sin tratamiento con FEE. Los valores alcanzados se mantuvieron estables a lo largo de los nueve meses restantes. En total, el 90% de los pacientes presentó una variación en la hemoglobinemia que no superó 1 g/dl, durante los tres meses del período de evaluación. El mantenimiento de valores de hemoglobina sérica en el rango recomendado de 11 a 12 g/dl resultó dificultoso; menos del 20% de los pacientes logró mantener estos valores durante el período de evaluación.

Los autores remarcan que la baja proporción de pacientes que lograron mantenerse en el rango de 11 a 12 g/dl de hemoglobina no resultó inesperada, dado que un estudio anterior, realizado con 739 sujetos con enfermedad renal crónica, con diálisis o sin ella, encontró que sólo un 37% de los participantes mantuvieron valores de hemoglobinemia superiores a los 11 g/dl, a lo largo de un período de 3 meses previo al estudio. El valor medio de hemoglobina basal en dicha población en estudio fue de 11.2 g/dl y un 96% de los pacientes recibió tratamiento con FEE.

Durante los tratamientos previos realizados con FEE, los pacientes recibían típicamente entre dos y tres dosis semanales de la droga, y raramente menos de dos dosis mensuales. Por el contrario, en el presente trabajo los ACRE fueron administrados aproximadamente una vez al mes. Tres cuartas partes de los pacientes que continuaron recibiendo el fármaco luego de su última visita de control se encontraban bajo un esquema posológico mensual. Es probable que esto haya contribuido a que más de la mitad de los pacientes y los médicos consultados hayan calificado mejor el tratamiento con los ACRE que el previamente realizado con otros tipos de FEE. Los autores destacan que prácticamente todos los pacientes (97%) en la población de evaluación de la eficacia continuaron el tratamiento con la medicación en estudio luego de que el ensayo finalizara.

La dosis media usada fue muy similar entre los pacientes sin tratamiento con FEE (una media de 78 µg y una mediana de 73 µg) y aquellos que se encontraban previamente bajo tratamiento con un FEE (una media de 86 µg y una mediana de 72 µg). Estas dosis fueron congruentes con las recomendaciones posológicas de inicio en los pacientes que no habían recibido FEE previamente (1.2 µg/kg al mes) pero resultaron marcadamente menores que la dosis mensual de 120 µg recomendada para aquellos pacientes que ya recibían FEE, de acuerdo con los valores registrados para esta población antes del comienzo del estudio. De todas formas, los niveles de hemoglobina permanecieron estables en dicha población luego del cambio de medicación por los ACRE.

La población en estudio del presente trabajo no fue previamente seleccionada, de modo tal que los resultados obtenidos podrían ser ampliamente aplicables en el manejo rutinario de la anemia en pacientes no dializados de otros centros médicos. El valor medio para el clearance de creatinina fue de 26 ml/min, indicativo de enfermedad renal crónica grave (estadio IV). Dicho estadio se asocia con una anemia significativa, la cual se debe a que la producción de eritropoyetina disminuye progresivamente a medida que el deterioro renal y otros factores contribuyentes, como la inflamación crónica, se intensifican. Esto se reconoce en el hecho de que más de la mitad de los pacientes presentaban valores de hemoglobina basales por debajo del límite inferior (11 g/dl), con un valor medio de 11.2 g/dl, incluso entre aquellos que se encontraban recibiendo tratamiento con FEE al inicio del estudio.

Se registró una alta incidencia de interrupciones en el tratamiento con los ACRE a lo largo del ensayo; casi la mitad de los pacientes (46.3%) omitieron una o más dosis. Los motivos de dichas interrupciones no fueron registrados debido al carácter no intervencionista en el diseño del estudio. La tasa de interrupciones registrada en el presente trabajo podría representar la realidad clínica de manera más fidedigna que aquella observada en ensayos rigurosamente controlados. Es de notar que la interrupción del tratamiento se debió a la falta de eficacia de la droga en estudio en sólo tres casos, en tanto que los efectos adversos condicionaron la adhesión al tratamiento en tan sólo dos pacientes.

Las reacciones adversas con una relación causal posible o probable con los ACRE fueron raras y se presentaron en menos del 4% de los pacientes; ningún evento se repitió en más de dos personas. Sólo un participante abandonó el tratamiento debido a un efecto adverso (eritema moderado). Los hallazgos del presente trabajo, correspondientes a la incidencia de eventos adversos presuntamente relacionados con la droga en estudio, se encuentran en concordancia con aquellos provenientes de estudios aleatorizados con ACRE, realizados en pacientes con ERCND.

Conclusión

En la práctica clínica de rutina, el uso de los ACRE para el control de la anemia previo a la diálisis en los pacientes con ERC, se asoció con el mantenimiento de una hemoglobinemia media de 11.5 g/dl. Aproximadamente, el 70% de los enfermos se manejó dentro de una ventana de 2 g/dl, respecto a los valores de hemoglobina, a lo largo de los tres meses de duración del período de evaluación. Estos resultados fueron alcanzados con una administración promedio del fármaco una vez al mes.

Ref : HEMATO, NEFRO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Nefrología