Eficacia del Montelukast en los Niños y Adultos con Asma

• AUTOR : Pacheco Y, Freymond N, Devouassoux G
• TITULO ORGINAL : Impact of Montelukast on Asthma Associated with Rhinitis, and other Triggers and Co-Morbidities
• CITA : Journal of Asthma 51(1): 1-17, Feb 2014
• MICRO : El montelukast, un antagonista de los receptores de los leucotrienos, sería particularmente útil para el tratamiento del asma en los enfermos fumadores, con rinitis, con intolerancia a la aspirina y con obesidad. El fármaco también sería muy eficaz para prevenir la obstrucción bronquial inducida por el ejercicio.

Introducción

Ciertas comorbilidades, presentes en los enfermos con asma, complican el control de la enfermedad. Los pacientes asmáticos suelen tener mayor índice de masa corporal (IMC); además, un porcentaje considerable de las personas con asma tienen rinitis o son fumadores. La frecuencia de enfermedad respiratoria exacerbada por la aspirina es del 5% al 21%. Por estos motivos, en la nueva clasificación del asma de la Global Initiative for Asthma (GINA) se incorpora el concepto de los fenotipos del asma, los cuales reflejan las interacciones entre las características genéticas individuales y los factores ambientales. Las diferencias entre los pacientes explican las discrepancias en la respuesta al tratamiento.

Los leucotrienos (LT) son mediadores de la inflamación de las vías aéreas y participan en la fisiopatogenia del asma y la rinitis, ya que inducen obstrucción bronquial, edema de la mucosa, hipersecreción de moco y reclutamiento de células inflamatorias, especialmente eosinófilos, en las vías respiratorias. En los pacientes con asma grave y en los enfermos con exacerbaciones asmáticas se ha comprobado una mayor concentración de LT en el lavado broncoalveolar. El mismo fenómeno se observó en las secreciones nasales, en los pacientes con rinitis alérgica sometidos a estimulación con los alérgenos específicos. La excreción urinaria de LTE4 refleja la liberación de LTC4 y LTD4 y aumenta en los episodios de asma aguda o en el asma inducida por el ejercicio, así como también en los enfermos con asma e intolerancia a la aspirina, en los asmáticos con mayor IMC y en los niños con asma expuestos al tabaquismo pasivo.

Según los resultados de una revisión reciente, los niveles de óxido nítrico en el aire exhalado, la excreción urinaria de LTE4 y la eosinofilia en el esputo serían indicadores complementarios de la función pulmonar. El montelukast es un antagonista de los receptores de LT; el fármaco inhibe la inflamación de las vías aéreas mediada por LT al bloquear la interacción de estos mediadores con los receptores de los cisteinil-LT, localizados fundamentalmente en las células del endotelio vascular y en las células de músculo liso de los vasos pulmonares y los bronquios. Estos receptores, sin embargo, también se expresan en los eosinófilos, las células cebadas y los basófilos.

En los Estados Unidos, el montelukast está aprobado para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma en los adultos y niños de 12 meses o más de vida. También está indicado para prevenir el asma inducida por el ejercicio, en los pacientes de 6 años o mayores. El montelukast también se utiliza en combinación con otros agentes antiasmáticos, en los enfermos con asma leve a moderada persistente, a pesar del tratamiento con corticoides por vía inhalatoria (CI).

En la presente revisión, los autores analizan la eficacia del montelukast en diversas situaciones, caracterizadas por un aumento de los niveles de los LT, a partir de los artículos publicados en inglés y francés en Pubmed hasta 2012.

Montelukast en los pacientes con asma y rinitis

Los resultados de una revisión sistemática y metanálisis de once estudios clínicos controlados indican que los antagonistas de los receptores de los LT son seguros y eficaces para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional; estos fármacos fueron superiores en eficacia al placebo e igual de útiles que los antihistamínicos. En cambio, fueron menos eficaces que los corticoides intranasales, en términos del alivio de los síntomas y la mejoría de la calidad de vida.

Otra revisión de ocho trabajos reveló las mismas conclusiones, para los enfermos con rinitis alérgica estacional o perenne, no asmáticos o con asma. En este último caso, el tratamiento con montelukast mejoró los síntomas bronquiales y permitió reducir la medicación antiasmática.

Según los hallazgos de un estudio reciente, el montelukast es eficaz para el tratamiento de la rinitis alérgica inducida por pólenes y del asma leve a moderada persistente. Las guías Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) recomiendan el uso de los antagonistas de los receptores de LT en los enfermos con asma y rinitis alérgica que no pueden ser tratados con CI.

Tres estudios aleatorizados evaluaron la eficacia de la monoterapia con montelukast. En un trabajo con 455 enfermos con asma se comparó la eficacia del tratamiento con montelukast (10 mg por día), respecto de placebo, durante tres semanas. El 99% de los pacientes tenían rinitis alérgica estacional. Durante la estación polínica, el montelukast mejoró el control del asma, respecto del placebo, a juzgar por los puntajes sintomáticos, la utilización de beta dos agonistas, los síntomas nocturnos y los índices de pico de flujo espiratorio (PFE). En otro trabajo con 924 enfermos con rinitis alérgica estacional y asma, el montelukast fue similar en eficacia a la desloratadina para la mejoría de los parámetros pulmonares. En otro ensayo con 421 niños con asma alérgica persistente, en cambio, no se encontraron diferencias importantes en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) entre el montelukast y el placebo.

Por el contrario, en una investigación que incluyó 5 855 enfermos con asma y rinitis alérgica, el montelukast mejoró los síntomas de ambas enfermedades. Los beneficios del montelukast en combinación con CI o agonistas beta 2 de acción prolongada (ABAP) han sido menos concluyentes; los cuatro trabajos identificados mostraron resultados heterogéneos. Por ejemplo, en uno de ellos, el agregado de montelukast al tratamiento con 100 µg de fluticasona y 50 µg de salmeterol dos veces por día no se asoció con mejorías adicionales del PFE; la terapia con fluticasona nasal fue superior en eficacia al montelukast. En dos trabajos, sin embargo, el agregado de montelukast se asoció con efectos beneficiosos sobre los síntomas del asma y la rinitis. En el estudio COMPACT, llevado a cabo con 889 adultos con asma, el agregado de montelukast al tratamiento con budesonida fue tan eficaz como la duplicación de la dosis de budesonida, en términos de la mejoría del PFE matutino. En el subgrupo de pacientes con rinitis alérgica, el tratamiento combinado con montelukast y budesonida fue significativamente más eficaz para reducir la obstrucción bronquial, en comparación con la terapia con el doble de dosis de budesonida. Los autores concluyeron que el montelukast, al reducir la inflamación nasal, mejoraría la inflamación bronquial.

Los resultados positivos fueron corroborados por varios estudios de observación. El PRACTICAL fue un trabajo europeo retrospectivo, en el que participaron 696 pacientes con rinitis alérgica estacional y asma persistente, con control inadecuado a pesar del tratamiento con CI, aisladamente o en combinación con ABAP. El agregado de montelukast redujo el índice de internaciones y la utilización de corticoides por vía oral. El tratamiento con montelukast también redujo el porcentaje de pacientes con exacerbaciones agudas (10.1%, en comparación con 31.5% en el año previo al inicio de la terapia). En el estudio multicéntrico RADAR, con 301 enfermos con asma mal controlada, el agregado de montelukast durante ocho semanas se asoció con el control de la enfermedad en el 76.1% de los enfermos. Otros estudios de observación a gran escala confirmaron estos beneficios.

En síntesis, la información en conjunto sugiere que el montelukast, como monoterapia o agregado a la terapia con CI, reduce los síntomas de la rinitis y el asma.

Montelukast y asma inducida por el ejercicio

El asma inducida por el ejercicio (AIE) es muy común en los enfermos asmáticos (90% de los casos), pero también se presenta en el 10% al 15% de los pacientes sin asma. Numerosos estudios demostraron el papel de los LT en el AIE.

Montelukast respecto de placebo

Diversos ensayos clínicos controlados demostraron que el montelukast evita la obstrucción bronquial desencadenada por el ejercicio, tanto en adultos como en niños de 6 a 14 años. El beneficio se observa cuando el fármaco se administra en una única dosis diaria o como tratamiento regular. El efecto protector se caracteriza por una mejoría sustancial del descenso del VEF1 luego del ejercicio. El montelukast también se asocia con una reversión más rápida de la obstrucción bronquial desencadenada por el ejercicio.

Dos estudios analizaron el inicio del efecto y su duración, luego de la administración de una única dosis de montelukast. En el primero de ellos, el efecto apareció a las dos horas de la ingesta de una única dosis y persistió hasta 24 horas más tarde. En el otro estudio, que incluyó 19 niños con asma leve, sólo se comprobó una protección importante a las 12 horas. En una investigación con 69 niños con asma se comprobaron mejorías significativas en el VEF1, a partir de la hora de la ingesta de montelukast; el descenso promedio del VEF1 fue sustancialmente inferior en los enfermos tratados con montelukast durante tres días, respecto de los niños que recibieron placebo, tanto en las valoraciones del primer día, como en las del día 3 (19.01% en comparación con 28.2%, p < 0.05 y 14.89%, respecto de 25.54%, p < 0.05). El montelukast evitó la obstrucción bronquial en el 30% y el 48% de los niños en los días 1 y 3, respectivamente. Según estos hallazgos, se estima que alrededor del 50% de los pacientes no responden al tratamiento en la forma esperada; la susceptibilidad individual probablemente esté vinculada con ciertos polimorfismos genéticos.

Tres ensayos evaluaron el efecto protector del montelukast, luego del tratamiento regular. En uno de ellos, la terapia con 10 mg diarios de montelukast en adultos con asma leve y AIE brindó una protección considerablemente mayor, respecto del placebo, en el transcurso de las 12 semanas de tratamiento, un fenómeno que sugiere que el montelukast no induce tolerancia, en términos de la protección bronquial. Un estudio con 32 niños tratados con 5 mg diarios de montelukast o placebo confirmó el beneficio y la persistencia del efecto, en términos del VEF1 en los días 3, 7 y 28. En otro ensayo con 64 niños con asma, todas las variables analizadas mejoraron sustancialmente y en forma sostenida hasta ocho semanas después de interrumpido el tratamiento con montelukast, un fenómeno que distingue a este fármaco de los otros agentes que se utilizan para evitar el AIE (ABAP, esteroides y cromoglicato). El beneficio sería atribuible a la reducción de la inflamación bronquial. Sin embargo, se requieren más estudios para conocer los efectos de los antagonistas de los receptores de LT sobre la hiperreactividad bronquial o la inflamación.

En dos estudios, los agonistas beta 2 de acción corta (salbutamol) fueron más eficaces que el montelukast, para la prevención del AIE en niños. En uno de ellos se comprobó protección completa en el 100% y en el 55% de los pacientes tratados con salbutamol y montelukast, respectivamente. En cambio, en comparación con los ABAP, el montelukast sería eficaz para evitar el AIE. En una investigación con 47 pacientes de 15 a 44 años tratados con una única dosis de montelukast (10 mg) o salmeterol (50 µg), la eficacia de ambos agentes, a las 2 horas y a las 8.5 horas, fue similar. Sin embargo, sólo el montelukast se asoció con mejorías significativas en todos los momentos de valoración, en el intervalo de 24 horas posterior al tratamiento. Dos trabajos demostraron la mayor eficacia del montelukast, respecto de los ABAP, administrados regularmente en más de 190 enfermos con asma y AIE. Si bien la protección en el día 3 fue similar en ambos grupos, el efecto sólo persistió durante 8 semanas en los enfermos tratados con montelukast, en tanto que se redujo considerablemente en los pacientes que recibieron salmeterol.

La tolerancia al salmeterol ha sido descrita con anterioridad. En una investigación, la respuesta de rescate con agonistas beta 2 de acción corta fue considerablemente más favorable en los enfermos que recibieron tratamiento con montelukast, respecto de terapia con salmeterol, en las cuatro semanas previas. A los cinco minutos de la administración de salbutamol, el 92% de los enfermos tratados con montelukast, en comparación con el 68% de los pacientes asignados a placebo y el 50% de los sujetos que habían recibido salmeterol, tuvieron valores de VEF1 similares a los registrados antes de la prueba de provocación con ejercicio. Según los autores del estudio, en los enfermos con asma y síntomas mal controlados con CI, el tratamiento regular con montelukast se asocia con broncodilatación más importante y más rápida, en respuesta a los agonistas beta 2 de acción corta, utilizados como medicación de rescate. Sólo dos investigaciones analizaron los efectos de la terapia regular con montelukast, respecto de CI (budesonida) para la prevención del AIE. En los dos trabajos, ambos fármacos confirieron protección; sin embargo, en el segundo estudio, que incluyó 91 niños asmáticos, el efecto protector del montelukast, aisladamente o en combinación con budesonida, superó al logrado con budesonida como monoterapia o en combinación con formoterol. Los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento con montelukast sería una opción terapéutica de primera línea para los enfermos con AIE.

El beneficio sostenido durante 24 horas y la falta de tolerancia son dos ventajas importantes de este fármaco, especialmente para el tratamiento de los niños con AIE en quienes la actividad física por lo general no se planifica. Sin embargo, no debe olvidarse que hasta un 50% de los enfermos con AIE no responden favorablemente al tratamiento con montelukast.

Antagonistas de los receptores de LT en situaciones particulares

La respuesta a los CI y a los corticoides por vía sistémica se reduce en los individuos fumadores; en cambio, el efecto de los antagonistas de los LT, en relación con el tabaquismo, se conoce mucho menos. En un estudio, el montelukast se asoció con mejorías del PFE, un hallazgo que sugiere que el agente sería una alternativa terapéutica útil en los pacientes fumadores con asma. En otro trabajo con 27 niños en edad escolar, los pacientes con mayor exposición pasiva al humo del cigarrillo fueron los que mejor respondieron al tratamiento con montelukast. Diversos estudios clínicos y epidemiológicos confirmaron las consecuencias desfavorables de la obesidad sobre el riesgo, la gravedad y el control del asma. En un estudio, los pacientes asmáticos con índice de masa corporal (IMC) más alto presentaron niveles más elevados de LT en orina, motivo por el cual los antagonistas de los receptores de LT podrían ser particularmente útiles en este contexto. Sin embargo, a diferencia de la respuesta a los CI, habitualmente comprometida en los enfermos obesos, la respuesta a la terapia con montelukast se vincularía menos con el aumento del IMC. No obstante, los resultados se obtuvieron a partir de análisis post hoc, de modo tal que se requieren estudios adicionales para establecer conclusiones definitivas.

Se estima que el 8% de los enfermos con asma presenta intolerancia a la aspirina (AIA); estos pacientes pueden presentar exacerbaciones asmáticas muy graves si ingieren aspirina o antiinflamatorios no esteroides. El AIA se caracteriza por la expresión exagerada de la LTC4 sintetasa, motivo por el cual estos enfermos serían candidatos especiales para el tratamiento con antagonistas de los receptores de los LT. En un estudio en 80 enfermos con AIA, el agregado de montelukast a la terapia antiasmática de base se asoció con incrementos significativos del VEF1, del índice de PFE, de los síntomas, del consumo de medicación de rescate y de la calidad de vida. En otra investigación, el tratamiento con 10 mg de montelukast evitó los síntomas nasales, en el contexto de la prueba de provocación nasal con aspirina. En una investigación con 24 enfermos con poliposis nasal, 12 de ellos con AIA, el montelukast redujo considerablemente el nivel de eosinófilos y de mediadores inflamatorios en las secreciones nasales. Los datos en conjunto avalan la mejoría de los síntomas nasales y asmáticos en asociación con el uso de montelukast, como monoterapia o en combinación con el tratamiento estándar, en los pacientes con AIA.

Susceptibilidad individual

Como se mencionó con anterioridad, no todos los enfermos se benefician de la misma forma con la terapia con montelukast. Los estudios recientes demostraron que dicha variabilidad podría explicarse, en parte, por la presencia de polimorfismos específicos en diversos genes, por ejemplo en el gen del angiotensinógeno, en varios genes que codifican proteínas involucradas en las vías de señalización, dependientes de los LT (CYSLTR2 y ALOX5) y en el gen TBXA2R (el cual codifica el receptor del tromboxano A2), entre otros.

Seguridad

En general, el montelukast se tolera muy bien. Los estudios de vigilancia farmacológica no revelaron efectos adversos de consideración. Aunque se han referido algunos casos de síndrome de Churg-Strauss en asociación con el uso de montelukast, en el 97% de los casos, sin embargo, el síndrome se asoció con asma, de modo tal que pudo obedecer a la interrupción del tratamiento con corticoides por vía oral y a la expresión clínica de la vasculitis subyacente.

Asimismo, algunos trabajos sugirieron mayor riesgo de trastornos psiquiátricos luego de iniciado el tratamiento con montelukast. Aunque la información todavía no es categórica, se recomienda la evaluación psiquiátrica antes del inicio de la terapia.

Conclusiones

Los polimorfismos genéticos, la gravedad del asma y los trastornos asociados determinan, sin duda, la respuesta al tratamiento antiasmático. Los estudios que analizaron la eficacia del montelukast han sido de diseño muy variable, a pesar de lo cual, en los enfermos con asma y rinitis alérgica, obesidad o intolerancia a la aspirina, el tratamiento con montelukast (aisladamente o en combinación con la terapia antiasmática estándar) podría asociarse con beneficios adicionales sobre los síntomas nasales y bronquiales. El AIE es otra situación en la cual el montelukast sería particularmente útil. Su fácil administración es una ventaja importante, en especial para el tratamiento de los niños con rinitis, asma o ambas entidades.

Ref : NEUMO, PEDIAT.

 

Especialidad: Bibliografía - Neumonología - Pediatría