Efectos del Sevelamer en los Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

• AUTOR : Rastogi A
• TITULO ORIGINAL : Sevelamer Revisited: Pleiotropic Effects on Endothelial and Cardiovascular Risk Factors in Chronic Kidney Disease and End-Stage RenalDisease
• CITA : Therapeutic advances in cardiovascular disease 7(6): 322-342 2013
• MICRO : Los estudios recientes confirmaron los beneficios del tratamiento con sevelamer sobre la mortalidad y el inicio de la diálisis en los pacientes con enfermedad renal crónica. Los efectos pleiotrópicos del sevelamer sobre la función endotelial explicarían, en parte, estas asociaciones.

Introducción

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) tienen un riesgo cardiovascular muy alto; de hecho, la posibilidad de fallecer como consecuencia de eventos cardiovasculares es superior a la de progresar a enfermedad renal en estadio terminal (ERET), con necesidad de diálisis.

La calcificación vascular representa uno de los principales factores vinculados con el riesgo cardiovascular en los enfermos con ERET. Si bien la calcificación vascular relacionada con la ERC afecta principalmente la capa media, de músculo liso, la hiperfosfatemia y la hipercalcemia agravan la calcificación de las placas ateroscleróticas en el endotelio (capa íntima o neoíntima). En los primeros 90 días que siguen al inicio de la diálisis, la calcificación vascular progresa rápidamente y explica, en parte, el alto riesgo de mortalidad en este período.

Los quelantes del fósforo (aprobados para el tratamiento de la hiperfosfatemia en los enfermos dializados en los Estados Unidos y, también, para la hiperfosfatemia en los enfermos con ERC en estadios 3 a 5 en otros países) se asocian con reducción del riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares. En la fase de extensión del Renagel in New Dialysis (RIND) con 129 enfermos que comenzaron la diálisis, la calcificación vascular basal y la terapia con ciertos quelantes del fósforo fueron factores predictivos de la mortalidad a los 44 meses. Por su parte, el análisis post hoc del Cholesterol and Recurrent Events (CARE) en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio e hiperlipidemia sugirió que los incrementos de los niveles séricos del fósforo (incluso en los sujetos con índice de filtrado glomerular [IFG] normal) se asocian con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. En el INDEPENDENT-HD que incluyó a 466 enfermos que iniciaron la diálisis, el tratamiento con sevelamer, no así la terapia con quelantes de fósforo basados en calcio (QF/C), redujo el riesgo de arritmias y de mortalidad por cualquier causa y por eventos cardiovasculares.

El sevelamer, señala el autor, es una resina de intercambio iónico libre de metales que fija fósforo y otras sustancias, por ejemplo ácidos biliares, endotoxinas bacterianas y productos avanzados de la glucosilación (PAG).

El sevelamer se comercializa en dos preparados: el clorhidrato de sevelamer y el carbonato de sevelamer. Aunque ambos reducen la concentración de fósforo, el clorhidrato de sevelamer disminuye los niveles del bicarbonato y se asocia con riesgo de acidosis metabólica en los pacientes dializados, una complicación que no ocurre en los sujetos tratados con carbonato de sevelamer. El sevelamer ejerce múltiples efectos antiinflamatorios, vasculares y sobre los lípidos que explicarían la reducción de la mortalidad por causas cardiovasculares, en el primer período que sigue al inicio de la diálisis. Diversos trabajos mostraron que el sevelamer evita la progresión de las calcificaciones de la aorta y de las arterias coronarias, en comparación con los QF/C.

En los 18 meses del RIND, los enfermos asignados a QF/C presentaron progresión de las calcificaciones vasculares, en tanto que en la extensión de 44 meses tuvieron índices más altos de mortalidad, mientras que la terapia con clorhidrato de sevelamer redujo considerablemente ambos parámetros evolutivos. En un estudio, el carbonato de lantano (otro quelante de fósforo libre de calcio) también redujo la progresión de la calcificación vascular, en comparación con el carbonato de calcio.

El endotelio vascular es un regulador esencial del tono vascular, la permeabilidad, la proliferación celular, la coagulación y la inflamación. La inflamación endotelial es el precursor de las lesiones arterioscleróticas. Los pacientes con ERC y con ERET tienen disfunción endotelial y ésta aumentaría del riesgo de eventos cardiovasculares. En la presente revisión, el autor resume los efectos del sevelamer sobre el endotelio vascular.

Disfunción endotelial en la ERC, hipertensión arterial y diabetes

Los trastornos de la función endotelial son comunes en estas tres enfermedades y contribuyen con los índices más altos de eventos cardiovasculares que presentan estos pacientes. La disfunción endotelial se asocia con reducción de la vasodilatación mediada por el flujo (VMF) y de la distensibilidad vascular y con inflamación, aumento de la permeabilidad celular, un estado protrombótico y proliferación celular. Las toxinas urémicas, la hiperfosfatemia, la hiperuricemia, el estrés oxidativo y los PAG son algunos de los factores que determinan la disfunción del endotelio en la ERC.

El tratamiento con inhibidores del sistema de la renina-angiotensina y otros antihipertensivos y con agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina, así como también el uso de fármacos hipolipemiantes que reducen la inflamación asociada con el colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y las terapias antioxidantes brindan cierta protección endotelial. El tratamiento con sevelamer, pero no con QF/C, se asocia con aumento de la VMF (un marcador de la mejoría de la función endotelial), en los pacientes con ERC. Por el contrario, el carbonato de lantano y el carbonato de calcio no modifican la VMF.

Efectos pleiotrópicos del sevelamer que afectan la función vascular y el riesgo cardiovascular

El sevelamer mejora la función endotelial y reduce la progresión de la calcificación vascular en los enfermos con ERET dializados y en los pacientes con ERC, antes de la diálisis. La menor absorción de ácidos biliares en el intestino se acompaña de una reducción de los niveles séricos de colesterol total y de LDLc, en tanto que la reducción de la absorción de endotoxinas de las bacterias intestinales se asocia con disminución de los mediadores inflamatorios. Asimismo, el sevelamer reduce la absorción de PAG y el espesor de la capa íntima y media de las arterias carótidas (EIMC), un marcador de la arteriosclerosis. En la ERC se activan diversas vías involucradas en la aterogénesis, por ejemplo el estrés oxidativo, la inflamación, la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad y los cambios deletéreos en el endotelio y en las células de músculo liso vascular.

Determinantes de la vasodilatación dependiente del endotelio

En un estudio en voluntarios sanos, el aumento posprandial de los niveles de fósforo se asoció con disminución de la actividad de la sintasa de óxido nítrico y con menor VMF.

La fetuína A es un importante inhibidor de la calcificación de los tejidos blandos; su concentración desciende en relación directa con los descensos del IFG; paralelamente se producen incrementos en los niveles de la endotelina-1, una proteína vasoconstrictora. La menor concentración de la fetuína A interviene en la calcificación vascular y en la disfunción endotelial. En un trabajo en pacientes con ERC en estadio 4, la VMF y los niveles de la fetuína A estuvieron significativamente descendidos, respecto de los controles sanos. El tratamiento con sevelamer durante 8 semanas incrementó considerablemente los niveles de fetuína A y la VMF, en los sujetos con ERC.

En otro estudio de 8 semanas en 100 pacientes con ERC en estadio 4, no dializados, el tratamiento con sevelamer aumentó, en forma significativa, la VMF dependiente del endotelio, en la arteria braquial. Los cambios en la VMF se relacionaron sustancialmente con las modificaciones en los niveles séricos del factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23), del fósforo, de la hormona paratiroidea, de la fetuína A y de la proteína C reactiva (PCR).

Productos avanzados de la glucosilación y FGF-23

Los PAG, originados a partir de la oxidación de los carbohidratos, lípidos y aminoácidos, se asocian con estrés oxidativo, inflamación y aterogénesis. Los PAG se acumulan en los enfermos con reducción del IFG, inducen la expresión de receptores inflamatorios en los neutrófilos y comprometen la función endotelial. En los pacientes diabéticos con ERC, los niveles plasmáticos de la pentosidina (un PAG) se correlacionan con la calcificación vascular y con el EIMC, en el año que sigue al inicio de la diálisis. El sevelamer disminuye los niveles séricos e intracelulares de los PAG, en los enfermos con nefropatía diabética prediálisis y en los pacientes dializados. El tratamiento con sevelamer, no así con los QF/C, disminuye la concentración sérica de la pentosidina.

En un estudio en 20 enfermos con ERC diabética proteinúrica se compararon los efectos del tratamiento con carbonato de sevelamer (en dosis de 1 600 mg tres veces por día), respecto de la administración de carbonato de calcio (en dosis de 1 200 mg diarios, tres veces por día), sobre los niveles de PAG. La excreción urinaria de fósforo en 24 horas disminuyó con ambas formas de terapia; sin embargo, el sevelamer (no así el tratamiento con carbonato de calcio) redujo los niveles de la hemoglobina glucosilada, colesterol total, triglicéridos, 8-isoprostanos y proteínas modificadas por acción de la carboximetil-lisina (CML) o el metilglioxal (MG). El carbonato de calcio se asoció con aumentos importantes de los 8-isoprostanos. Sólo el carbonato de sevelamer redujo la expresión del factor de necrosis tumoral alfa y aumentó la expresión de los receptores de los PAG y de la sirtuína 1 en los neutrófilos. En un estudio en 132 enfermos con nefropatía diabética hemodializados, la administración de 4.8 o 7.2 g por día de sevelamer, durante 3 semanas, redujo considerablemente los niveles de las proteínas modificadas por CML o por MG.

Los niveles del FGF-23 aumentan en la medida en que el IFG declina. Los niveles altos de FGF-23 se asocian con hipertrofia del ventrículo izquierdo y disfunción endotelial. En el Prospective Invetigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS), la concentración elevada de FGF-23 predijo los puntajes de arteriosclerosis, totales y en las arterias carótidas. Los QF/C incrementan los niveles de FGF-23, mientras que el sevelamer induce una reducción de éstos.

Inflamación

El LDLc oxidado, las endotoxinas bacterianas derivadas de las bacterias intestinales o de las infecciones en las vías de acceso para la diálisis o de los tejidos periféricos, los PAG y las toxinas urémicas contribuyen al estado de inflamación en los pacientes con ERC/ERET. El sevelamer reduce los niveles de la PCR ultrasensible y de las endotoxinas. La inflamación sistémica agrava la anemia y compromete la respuesta a los agentes que estimulan la eritropoyesis; en un estudio en 45 pacientes hemodializados, el tratamiento con sevelamer predijo la respuesta a estos agentes.

Aterogénesis

En los enfermos hemodializados, los niveles séricos del FGF-23 y el EIMC se correlacionan positivamente; de hecho, la concentración del primero predice el EIMC. En un subestudio del Sevelamer hydrochloride and Ultrasound-Measured femoral and carotid intima Media thickness progression in End-stage Renal Disease (SUMMER), el sevelamer redujo considerablemente el EIMC, incluso después de considerar los niveles séricos del calcio, los antecedentes cardiovasculares y el peso corporal.

La unión a los ácidos biliares en el intestino explica la reducción del LDLc en los enfermos tratados con sevelamer; los efectos sobre los triglicéridos, en cambio, han sido muy variables según los trabajos. Las disminuciones del LDLc, asociadas con el tratamiento con sevelamer, han sido de 10% a 20% en los sujetos con ERC antes de la diálisis, de un 20% en los pacientes que inician la diálisis y de 20% a más de 30% en los enfermos dializados, descensos similares a los que se logran con la terapia con estatinas (de aproximadamente el 25%).

Hiperuricemia

La hiperuricemia se asocia con estrés oxidativo endotelial y con menor actividad de la sintasa de óxido nítrico. El sevelamer desciende los niveles de ácido úrico; en un estudio, sin embargo, el descenso sólo se observó en los pacientes con niveles séricos basales > 7 mg/dl. En un trabajo en pacientes con diálisis peritoneal, la concentración plasmática de ácido úrico se redujo en los enfermos tratados con sevelamer, no así en los asignados a carbonato de calcio.

Oxalatos

La excreción de oxalatos es una causa posible de daño en los pacientes con ERC sin nefrolitiasis franca, así como también en los enfermos con nefrolitiasis e IFG normal. En un estudio en 20 pacientes con ERC en estadio 4 o 5 sin antecedentes de litiasis renal, el tratamiento con sevelamer o carbonato de calcio redujo considerablemente la excreción urinaria de oxalato.

Calcificación vascular

La deficiencia de fetuína A es sólo uno de los factores que participan en la calcificación vascular en los pacientes con ERC. La proteína de la matriz GIa, protege contra la calcificación de la capa media y sería más específica de la enfermedad vascular, asociada con los trastornos metabólicos y óseos que caracterizan a la ERC.

Efectos sobre el metabolismo óseo

Diversos trabajos refirieron mejorías en los índices de formación ósea, en la densidad mineral ósea y en la arquitectura del hueso trabecular, en relación con el tratamiento con sevelamer.

El sevelamer en los enfermos con ERC antes de la diálisis

En un estudio exploratorio reciente se evaluaron los efectos del sevelamer, respecto de los QF/C, sobre la mortalidad y el inicio de la diálisis y la calcificación vascular. En el INDEPENDENT-CKD, 212 enfermos con ERC en estadio 3 o 4 fueron asignados al tratamiento con sevelamer o carbonato de calcio; el seguimiento se prolongó por 36 meses o más. La mortalidad por cualquier causa (el criterio principal de valoración) fue significativamente más baja en los enfermos que recibieron sevelamer. Lo mismo ocurrió al considerar el parámetro combinado de mortalidad e inicio de la diálisis. La calcificación coronaria, de reciente aparición, fue sustancialmente menos frecuente entre los enfermos que recibieron sevelamer; además, un número considerablemente más alto de pacientes tratados con sevelamer presentó regresión de la calcificación de las arterias coronarias. Los resultados globales del estudio permitieron a los autores concluir que el sevelamer, respecto de los QF/C, mejora la supervivencia en los pacientes con ERC que inician la diálisis.

Conclusiones

En los Estados Unidos, el sevelamer está indicado para el tratamiento de la hiperfosfatemia en los pacientes dializados, en tanto que en Europa se lo usa, también, en los enfermos con ERC en estadio 3 a 5 con hiperfosfatemia. Numerosos trabajos confirmaron los beneficios asociados con el tratamiento con sevelamer, independientemente del efecto hipofosfatémico. Los resultados del INDEPENDENT-CKD confirmaron los beneficios del fármaco sobre la supervivencia en los pacientes con ERC, antes de la diálisis.

Ref : NEFRO, POSTILINE.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología