Uso de Memantina en Síndrome de Rett

• AUTOR : Bello O, Blair K, Larimore J
• TITULO ORIGINAL : Is Memantine A Potential Therapeutic For Rett Syndrome?
• CITA : Frontiers in neuroscience 17(7) Dic 2013
• MICRO : La memantina, un antagonista no competitivo de los receptores de NMDA, tiene el potencial de restaurar la plasticidad sináptica y ayudar en el tratamiento de enfermedades que afectan el aprendizaje y la memoria, como el síndrome de Down, del cromosoma X frágil y de Rett, aunque no puede revertirlas o curarlas.

Introducción

La memantina es un derivado de la amantadina, un fármaco utilizado contra la influenza, que fue sintetizado por primera vez en 1968. Luego de casi 15 años, se detectó que la memantina era un antagonista no competitivo de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), necesario para la plasticidad sináptica. En comparación con otros bloqueantes de los receptores de NMDA, como la ketamina o la fenciclidina, la memantina tiene menor afinidad por el receptor, por lo que mantiene su función fisiológica; inhibe el influjo de calcio con mayor afinidad que los iones de magnesio. Este receptor puede ser activado por altas concentraciones de glutamato, que se libera luego de la despolarización de la neurona presináptica.

La memantina es uno de los principales agentes empleados en el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Alzheimer, una alteración que, desde un punto de vista anatómico, se caracteriza por la presencia de atrofia en áreas del cerebro importantes para el aprendizaje y la memoria, como resultado de cambios moleculares únicos de la enfermedad (aparición de placas de proteína beta amiloide, hiperfosforilación de proteína tau y ovillos neurofibrilares), que destruyen las sinapsis y las dendritas, y finalmente a neuronas completas. Se cree que la adición de memantina a otros fármacos, como los inhibidores de la colinesterasa (donepecilo, galantamina, rivastigmina), retrasa el proceso degenerativo cerebral al alterar la captación de calcio por parte de las neuronas o aumentar la concentración sináptica de acetilcolina. La memantina actúa como un agente neuroprotector, que reduce la excitotoxicidad mediada por glutamato y aumenta los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), lo que en ratas favorece la plasticidad sináptica y modifica la apoptosis inducida por la proteína beta amiloide y la inflamación del hipocampo. En los últimos años, se han realizado estudios sobre el uso de memantina en varias enfermedades que cursan con alteraciones cognitivas, como el síndrome de Down, el síndrome del cromosoma X frágil y el síndrome de Rett.

Síndrome de Down y memantina

El síndrome de Down es la anomalía cromosómica más frecuente en los seres humanos y se debe a la trisomía del cromosoma 21. Este cuadro presenta alteraciones conocidas del neurodesarrollo, así como un componente neurodegenerativo. Aproximadamente, el 40% de las personas con síndrome de Down mayores de 60 años tienen, además, diagnóstico de demencia, en especial de tipo Alzheimer. Se cree que el gen DSCR1, ubicado en el cromosoma 21, podría ser el responsable del mayor riesgo de este tipo de demencia, dado que la presencia de tres copias de este gen aumenta la concentración de cadenas beta amiloide y la hiperfosforilación de ovillos tau. Además, existe un aumento en la producción de proteína amiloide que no depende de genes asociados con Alzheimer.

La calcineurina es una fosfatasa que interactúa con DSCR1, y su actividad es inhibida por la pérdida de este gen en el síndrome de Down, lo que altera la dinámica de los receptores NMDA. La memantina modifica la actividad de estos receptores de manera similar a la calcineurina, lo que sugiere que podría ser un fármaco que recupere la actividad del receptor en individuos con síndrome de Down. La administración de memantina en agudo mejoró el aprendizaje y la memoria en ratones Ts65Dn, que cuentan con tres copias del gen análogo a DSCR1, así como la conducta, entre los 4 y los 6 meses de vida y, al analizar el efecto a diferentes edades, se observó que mejoraba especialmente el rendimiento entre los 10 y 14 meses. En 2012, se publicaron ensayos clínicos del uso de memantina en pacientes con síndrome de Down, tanto en aquellos mayores de 40 años como en quienes sufrieran demencia a cualquier edad. Luego de un año de seguimiento en Noruega y el Reino Unido, no se observó el mismo efecto que en ratones, dado que el deterioro cognitivo persistió en todos los grupos evaluados.

Síndrome del cromosoma X frágil y memantina

El síndrome del X frágil es la causa monogénica más frecuente de discapacidad intelectual heredada en varones, y se debe a la expansión de un trinucleótido de cisteína-guanina-guanina en el gen FMR1, localizado en el brazo largo del cromosoma X. La memantina es un buen candidato para el tratamiento de estos individuos debido a que en esta patología existe una alteración del receptor de glutamato, y el fármaco es un antagonista no competitivo del receptor.

En un estudio se evaluó el efecto de la memantina sobre células cerebelares en un modelo con ratones con deleción del gen análogo al FMR1, y se detectó que el fármaco promovía la adhesión celular, restauraba la densidad de las dendritas a niveles normales, estimulaba la formación de sinapsis y normalizaba las sinapsis excitatorias (de manera similar al FNDC). En un ensayo abierto, se evaluó el tratamiento con memantina en seis pacientes con síndrome del X frágil, en dosis iniciales de 5 mg y máximas de 20 mg, y se demostró que en promedio había mejoría en todas las áreas de la conducta evaluadas (irritabilidad, timidez, estereotipias, hiperactividad y lenguaje inadecuado), y en cuatro de los seis pacientes había beneficio clínico, pero en los dos restantes se observó una mayor irritabilidad luego del tratamiento.

Síndrome de Rett y memantina

El síndrome de Rett se describió por primera vez en 1954 y, en 1999, se descubrió que se asociaba con mutaciones en el gen MECP2, situado en el cromosoma X. Este gen codifica una proteína que regula la plasticidad neuronal, y la alteración en la sinapsis es uno de los principales componentes del fenotipo del síndrome. El uso de memantina en estos pacientes podría estar justificado por el hallazgo de niveles mayores de glutamato en individuos con síndrome de Rett. En ratones de sexo masculino, en los que se inhibió la expresión de esta proteína, se demostró que la administración del fármaco mejoraba la plasticidad en el hipocampo a corto plazo in vitro y, por lo tanto, revertía parcialmente el déficit sináptico dado por la pérdida de la proteína. Las enfermedades asociadas con déficits de potenciación a largo plazo podrían deberse a activación basal aumentada de los receptores NMDA postsinápticos, por lo que bloqueantes débiles como la memantina podrían revertir el efecto.

Conclusiones

La memantina, un antagonista no competitivo de los receptores de NMDA, tiene el potencial de restaurar la plasticidad sináptica y ayudar en el tratamiento de enfermedades que afectan el aprendizaje y la memoria. Los autores destacan que este fármaco sólo alivia algunos de los síntomas, como la afección del lenguaje y la memoria, y puede ayudar a comprender estas enfermedades y evaluar la interacción con otros fármacos, pero no puede revertirlas o curarlas.

Ref : NEURO, LUCIDEX.

Especialidad: Bibliografía - Neurología