Uso de Nanopartículas para Mejorar la Trasmisión de la Radiación

• AUTOR : Pottier A, Borghi E, Levy L
• TITULO ORIGINAL : New Use of Metals as Nanosized Radioenhancers
• CITA : Anticancer Research 34(1B):443-454, Ene 2014
• MICRO : La nanotecnología permite el ingreso de partículas en células tumorales y, mediante el uso de metales de alta densidad de electrones, estas partículas pueden interactuar con gran eficacia con las radiaciones ionizantes, sin afectar tejidos sanos.

Introducción

El tratamiento local de los tumores sólidos es la terapia más antigua para el cáncer, y su objetivo es curativo o paliativo según el estadio de la neoplasia. La cirugía fue el primer tratamiento disponible, aun hoy es el de elección para muchos tipos de tumores, y distintas innovaciones han mejorado considerablemente la posibilidad de resecar los tumores, los resultados oncológicos y la calidad de vida de los pacientes. El conocimiento sobre los patrones de crecimiento e invasión tumoral ha permitido diseñar estrategias específicas de radioterapia y cirugía, con criterios distintos según el sitio anatómico para definir el tipo de tratamiento necesario y el ancho de la ventana terapéutica, especialmente en el caso de la radioterapia.

Dado que existe sensibilidad a la radiación por parte de los tejidos sanos cercanos al tumor, es necesario que la dosis de la energía que se administra a la neoplasia tenga una ventana estrecha. El modo de acción de la radioterapia es universal y predecible, produce depósito de energía en los tejidos y daño sobre las células tumorales proporcional a la dosis de energía utilizada. La principal limitación de la radioterapia es la falta de control espacial sobre la disposición de energía, dado que ésta penetra tejidos sanos y los daña, lo que hace ineficaz al sistema de administración de energía al tumor. La radioterapia se ha combinado con agentes químicos, que aumentan la sensibilidad o la protección a la radiación, para incrementar la destrucción de células tumorales y mejorar así la respuesta al tratamiento. En muchos casos, sin embargo, no se observan efectos beneficiosos sobre la eficacia y toxicidad, dado que los productos que actúan sobre moléculas de las células son eficaces cuando estos blancos están presentes y son accesibles y estables, lo que depende de la farmacocinética y farmacogenética de cada paciente. Además, estos productos no son selectivos, dado que se distribuyen no sólo en el tumor, sino en los tejidos sanos que lo rodean e, incluso, en órganos distantes.

Un gran avance en el tratamiento local y la radioterapia es la posibilidad de depositar altas dosis de energía dentro de la masa tumoral sin penetrar o impactar tejidos sanos. La administración de productos sistémicos con acción farmacológica sobre distintos órganos y sistemas, y el uso de radionucleidos, permiten efectos continuos temporales. La nanotecnología ha facilitado un nuevo perfil de interacción entre los materiales y la biología celular, dado que las células captan nanopartículas, con diferencias según el tamaño, la superficie, la densidad y la forma, que se acumulan en los lisosomas, pero las divisiones celulares diluyen su concentración. El uso de metales como nanopartículas permite no sólo la entrada a las células, sino la absorción y el depósito de altas dosis de energía únicamente en células tumorales, y algunos diseños evitan la salida de estas partículas de las células, por lo que se podría administrar el producto en una única vez. Idealmente, estas partículas no se deberían degradar o generar nuevos compuestos durante el tratamiento, para asegurar así la acción oncológica local. El objetivo de la presente revisión fue describir los metales utilizados en la actualidad en terapias oncológicas, especialmente la aparición de nanopartículas metálicas que podrían mejorar el tiempo y la localización de la administración de energía en el sitio del tumor que será expuesto a radiaciones ionizantes.

Metales como agentes antineoplásicos

El platino, el oro y el rutenio son algunos de los metales más utilizados en oncología, dado que se utilizan para hacer complejos de transición que son dirigidos a distintos blancos subcelulares, y es posible modificar su estado rédox, su termodinámica y la cinética de la sustitución de ligandos para modular la actividad terapéutica. Existen pruebas del beneficio clínico considerable y la prolongación de la supervivencia asociados con el uso de varios agentes basados en platino, especialmente el cisplatino, en el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Mediante su administración sistémica, no sólo se puede inhibir la proliferación de células malignas, sino sensibilizar los tumores sólidos a la radioterapia. Existen, además, estrategias para reducir la resistencia al cisplatino y mejorar el perfil de toxicidad. Otros compuestos con platino son el carboplatino que, en general, es menos tóxico que el cisplatino; el oxaliplatino, que es activo contra algunas líneas tumorales resistentes a cisplatino; y el iproplatino y el tetraplatino, cuya actividad parece correlacionarse con propiedades específicas de reducción dentro de la célula, pero el último se asocia con gran toxicidad.

Los compuestos basados en oro tienen como blanco los grupos tiol e imidazol de las proteínas, a los cuales se unen de manera potente y selectiva, y sus reacciones rédox provocan daño oxidativo en las células. El único fármaco de este tipo que actualmente se experimenta en seres humanos es el auranofina. Varios agentes que emplean rutenio, que utilizan la activación por reducción o dañan directamente el ADN, se encuentran en estudio.

Existen otros fármacos en estudio que contienen metales y ofrecen la posibilidad de atacar distintos blancos de acción en las células, pero de modo ideal deben ser farmacológicamente activos en el sitio de acción de manera selectiva, para evitar efectos no deseados. Los complejos de metales de transición no suelen tener actividad terapéutica controlada en espacio y tiempo, por lo que las dosis necesarias para reducir el tumor no se pueden emplear debido a la alta toxicidad que generan.

Quimioterapia radioactiva y nanopartículas metálicas

Los radionucleidos son frecuentemente metales radioactivos; el núcleo de los radionucleidos inestables se estabiliza al emitir energía, y el efecto biológico en diferentes tejidos depende de la absorción de energía emitida por estos radionucleidos. La muerte celular es secundaria al daño sobre el ADN que se produce por la radiación ionizante. Existen tres fuentes de elementos radiactivos que se usan actualmente en oncología: los emisores de partículas alfa (bismuto 213, astato 211 y radio 223), los que emiten partículas beta (itrio 90, iodo 131, samario 153 y estroncio 89) y los que emiten electrones Auger (indio 111; yodo 125). En cada categoría existen distintos radionucleidos con diferentes rangos de radiación emitida, tiempos de vida media y propiedades químicas, por lo que es posible diseñar estrategias según las características del tumor. Se puede también unir radionucleidos a anticuerpos monoclonales con blancos de acción específicos para que sólo dañen células tumorales, pero suele haber una falta de adecuación entre el tiempo de vida media del radionucleido y el perfil de acción in vivo. Dos fármacos que se encuentran aprobados y utilizan esta estrategia son el I-131 tositumomab y el Y-90 ibritumomab tiuxetán.

Aquellos elementos de la tabla periódica que tienen un alto número atómico son potencialmente útiles para mejorar la distribución de radiación en los tejidos, puesto que su densidad de electrones es alta. Las nanopartículas son capaces de acceder y operar dentro de las células, donde interactúan con estructuras subcelulares. El depósito de radiación dentro de los tejidos se correlaciona con la capacidad de éstos de absorber e interactuar con los rayos X, lo que depende de la densidad de electrones y la energía administrada. La interposición de materiales con alta densidad de electrones en el camino de los rayos X aumenta la absorción, en comparación con el agua, por lo que el uso de nanopartículas hechas con metales con alta densidad de electrones podría asociarse con mayor eficacia de la radioterapia. La composición química y la estructura de las nanopartículas determinan las interacciones entre éstas y las radiaciones ionizantes, y las características de tamaño, forma y superficie afectan la interacción con los sistemas biológicos. Mediante metales moldeados con nanotecnología, es posible establecer selectividad en espacio (lugar en la estructura del tumor) y tiempo (acción cuando se activa la radiación ionizante), a diferencia de los radionucleidos y la quimioterapia.

Para diseñar algunas de estas nanopartículas, se emplean metales, como oro, platino y rutenio, que son tratados con sales y agentes reductores, pero algunos autores han cuestionado que las basadas en oro sean inertes, dado que podría haber interacción con proteínas que contienen tioles, dado que su superficie es químicamente activa. Una alternativa son las nanopartículas creadas con óxidos de metales, como el óxido de hafnio, que se encuentra en estudio como agente terapéutico, puesto que su absorción de energía es alta (el número atómico del hafnio es alto), su superficie puede interactuar con las diferentes interfaces sin dañarlas y es inerte en medios biológicos. En modelos de xenoinjertos de tumor humano sensibles o no a radiaciones, se observó que la biodisponibilidad intratumoral de este compuesto era alta, así como la permanencia dentro de la masa tumoral, donde forma racimos en el citoplasma de las células, sin transferencia significativa hacia las células normales del entorno. El perfil de seguridad de este compuesto es bueno, tanto en el tratamiento local-regional como en la administración sistémica y cuando es activado por radiación o no. En varios modelos de xenoinjerto de tumor humano, se observó una eficacia considerable luego del uso de óxido de hafnio activado por radiación, con un aumento significativo de la supervivencia.

Conclusiones

Algunos metales, especialmente el platino, han sido utilizados ampliamente en oncología, dado que existen pruebas de su utilidad clínica y el aumento en la supervivencia asociado con su uso. Los compuestos más nuevos derivados del platino mejoran su eficacia y seguridad, y también se están investigando agentes basados en oro o en rutenio. Además, es posible utilizar metales radioactivos que emiten partículas en los tejidos, con distintas alternativas según las características del tumor. Estas estrategias no son selectivas sobre la neoplasia, pero la nanotecnología permite en la actualidad ingresar partículas en células específicas y, mediante el uso de metales de alta densidad de electrones, estas partículas pueden interactuar con gran eficiencia con las radiaciones ionizantes, para absorber una gran cantidad de energía dentro de los tumores.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología