Estudios Iniciales acerca del Dicicloplatino

• AUTOR : Jie Yu J, Yang X, Song Q, Remick S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dicycloplatin, A Novel Platinum Analog in Chemotherapy: Synthesis of Chinese Pre-Clinical and Clinical Profile and Emerging Mechanistic Studies
• CITA : Anticancer Research 34(1B):455-463, Ene 2014
• MICRO : La optimización de la eficacia terapéutica y la reducción de las reacciones adversas relacionadas con los derivados del platino constituyen uno de los motivos principales de investigación en oncología. El dicicloplatino se caracteriza por un perfil quimioterápico único, con posibilidad de atravesar la barrera hematoencefálica y de penetrar en el tejido prostático.

Introducción y propiedades

El dicicloplatino es un nuevo análogo del platino, aprobado por la State Food and Drug Administration de China. Este compuesto se elaboró sobre la base de la estructura molecular del carboplatino, con la incorporación de 1,1-ciclobutano-ácido dicarboxílico. El dicicloplatino se caracteriza por su estructura estable y la adecuada solubilidad en el agua.

Estudios preclínicos

En los primeros modelos in vitro, se ha demostrado una actividad antitumoral significativa del dicicloplatino en distintas líneas celulares neoplásicas humanas. En estos protocolos, se ha informado que el fármaco induce la apoptosis y la detención del ciclo celular en tejidos tumorales prostáticos y pulmonares. Asimismo, se vincula a un efecto antitumoral en modelos de xenoinjertos de carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM).

En experiencias con roedores, la administración de dosis únicas de dicicloplatino por vía intraperitoneal o intravenosa se asoció con una dosis letal 50 de 210 mg/kg, superior a la descrita para el carboplatino (164 mg/kg) o el cisplatino (14.27 mg/kg). Sin embargo, el dicicloplatino se ha vinculado a un menor efecto nefrotóxico en comparación con el cisplatino, mientras que la toxicidad hematológica de ambos fármacos fue similar.

En relación con el perfil farmacocinético, tanto el dicicloplatino como el carboplatino se asocian con una excreción renal más rápida que la informada para el cisplatino, con participación de proteínas de transferencia en la eliminación. La administración conjunta de otros sustratos de estas proteínas transportadoras, como el probenecid o el verapamilo, puede reducir la excreción renal del dicicloplatino. Tanto la glucoproteína P como el polipéptido transportador de iones orgánicos podrían formar parte del proceso de eliminación de este quimioterápico.

En modelos experimentales, la dosis administrada de dicicloplatino y el área bajo la curva se correlacionaron de modo lineal, con rápido descenso de los niveles plasmáticos máximos dentro de las 4 horas de la administración. El fármaco alcanza niveles máximos en el plasma, con menores concentraciones a nivel intestinal y prostático.

Estudios clínicos

En un primer protocolo clínico y farmacocinético en fase I, en el que participaron 29 pacientes con cáncer, se demostró un adecuado perfil de seguridad para la administración de entre 50 y 550 mg/m2 de dicicloplatino. La vida media de distribución fue de 1.49 ± 0.39 horas, con una vida media terminal de 41.86 a 77.20 horas que no dependía de la dosis indicada. Las toxicidades limitantes de la dosis fueron la trombocitopenia, la anemia y los vómitos. A partir de los resultados, se recomendó la terapia con 450 mg/m2 cada 3 semanas en posteriores estudios.

En consecuencia, se llevó a cabo un ensayo en fase II con 39 participantes con

carcinoma pulmonar microcítico (CPM), en el que se informó una mejoría global de la eficacia, con buena tolerabilidad. Además, se dispone de los resultados de otros estudios en fase II que compararon la terapia con 175 mg/m2 de paclitaxel, asociado ya sea con dicicloplatino (450 mg/m2) o con carboplatino en pacientes con CPNM. No se efectuó un análisis combinado de los datos de estos ensayos multicéntricos. En uno de esos protocolos, la tasa de supervivencia se calculó en 54.8% después de un año para el grupo de tratamiento con dicicloplatino, en comparación con el 20.1% en el grupo de control con carboplatino (p = 0.028). En otro de los estudios no se reconocieron diferencias significativas entre ambos esquemas de tratamiento en la supervivencia sin progresión o la supervivencia global en el primer año; sin embargo, la administración de dicicloplatino se relacionó con una supervivencia de 22.2% después de 3 años, contra 11.1% en el grupo de control. En estos estudios en sujetos con CPNM sin tratamiento previo, la eficacia global de la quimioterapia con dicicloplatino y docetaxel era comparable con la informada para la asociación de docetaxel y carboplatino, en el marco de una mejor tolerabilidad.

De acuerdo con un caso clínico en el cual se describió la remisión de las metástasis cerebrales y meníngeas de un paciente con cáncer de pulmón avanzado durante la terapia sistémica con dicicloplatino, se especula que éste podría atravesar la barrera hematoencefálica. En modelosin vitro, la sensibilidad a este fármaco en cultivos de células de glioma fue muy superior a la descrita para otros fármacos.

Evaluación del mecanismo molecular

En un estudio organizado por los autores, participaron 4 pacientes que recibieron una dosis de 450 mg/m2 de dicicloplatino por vía intravenosa en una infusión de una hora. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la administración y a los 30, 60, 90 y 120 minutos.

Se procedió al cultivo de una línea celular de carcinoma ovárico humano, con posterior exposición de estos preparados, ya sea a cisplatino o a dicicloplatino. A continuación, se realizó el lavado de los medios de cultivo con ulterior incubación en un medio sin fármacos. Tanto las muestras expuestas como los cultivos de control se sometieron a procesamiento para lograr la lisis celular, con recolección del sobrenadante para el análisis de su contenido proteico.

Según los autores, el perfil espectral de ambos fármacos fue diferente. En las muestras de plasma, se comprobó la persistencia de 17.1 µg/ml de dicicloplatino después de 2 horas de su administración, en comparación con un pico plasmático de 26.9 µg/ml determinado en las muestras obtenidas a los 30 minutos de la infusión. Por otra parte, en los medios de cultivo celular, se advirtió la activación de procesos de daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) inducido por exposición al dicicloplatino. Entre otros cambios, se reconocieron alteraciones en la fosforilación de la proteína p53 (residuo de serina en posición 15), la serina treonina proteinquinasa de tipo 2 (residuo de treonina en posición 68) y la proteína BRCA1 (residuo de serina en posición 1497). Estas modificaciones se relacionaron con el tiempo de exposición. Se observaron alteraciones inducidas por los efectos del cisplatino sobre el ADN de las células neoplásicas, incluidas la fosforilación de la proteína CHK2 y la mayor expresión de la proteína p53.

La mayor parte de la dosis de dicicloplatino administrada a los participantes se preservó en forma del fármaco original a las 2 horas de la indicación, con una pequeña proporción de hidrólisis de esta molécula a cisplatino.

En estudios previos, el dicicloplatino inhibió la proliferación de las células neoplásicas con un incremento de la proporción de la apoptosis, con la participación de las especies reactivas del oxígeno, la alteración del potencial de membrana mitocondrial y la regulación en aumento de la proteína p53. Sobre la base de esos datos, se propuso que el dicicloplatino inducía la apoptosis mediante mecanismos similares a los reconocidos para la acción del carboplatino. En el presente ensayo, el dicicloplatino y el cisplatino indujeron la activación de distintas quinasas en respuesta al daño del ADN motivado por estos fármacos. No obstante, a diferencia del cisplatino, el dicicloplatino no incrementó los niveles de la proteína p53 en este modelo in vitro. Se destaca la necesidad de una mayor investigación para definir si esta distinción entre la acción de ambos fármacos resulta clínicamente relevante.

Conclusiones

La optimización de la eficacia terapéutica y la reducción de las reacciones adversas relacionadas con los derivados del platino constituyen uno de los motivos principales de investigación en oncología. El dicicloplatino se caracteriza por un perfil quimioterápico único, y por la posibilidad de atravesar la barrera hematoencefálica y de penetrar en el tejido prostático. Se encuentran en curso nuevos estudios para definir los mecanismos moleculares relacionados con la acción del cisplatino, el carboplatino y el dicicloplatino.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología