Uso de Inhibidores de la Bomba de Protones en la Población Pediátrica

• AUTOR : Ward R, Keams G
• TITULO ORIGINAL : Proton Pump Inhibitors in Pediatrics Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Pharmacogenetics, and Pharmacodynamics
• CITA : Pediatric Drugs 15119-131, 2013
• MICRO : c

Introducción

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son uno de los fármacos más indicados en las últimas 3 décadas en la población pediátrica de todas las edades y, al respecto, en menores de 12 años, las prescripciones aumentaron en 7.5 veces entre 1999 y 2004. Los IBP inhiben el último paso en la secreción ácida, independientemente del estímulo, y pueden administrarse una vez por día, de ahí su aceptación. En esta reseña se analiza la fisiología de la secreción ácido gástrica y la inhibición de la bomba de protones, la farmacocinética, farmacogenética y farmacodinamia de los IBP y su uso en la población pediátrica de todas las edades.

Fisiología de la secreción ácido gástrica e inhibición de la bomba de protones

La farmacodinamia y la farmacocinética de los IBP están relacionadas con la fisiología y estructura de la enzima responsable de la secreción ácido gástrica por las células parietales, la H⁺–K⁺-adenosina trifosfatasa (H⁺–K⁺-ATPasa). Esta ATPasa es estimulada para secretar ácido gástrico por la unión a diferentes ligandos, como acetilcolina, histamina o gastrina. Independientemente del estímulo, la secreción ácido gástrica se produce por una vía única común luego de la activación por la unión al ligando. Sin la activación por la unión de cualquiera de estos ligandos, la bomba H⁺–K⁺-ATPasa es inactiva y no puede ser inhibida. Es decir, la H⁺–K⁺-ATPasa debe ser activada para secretar ácido gástrico y el IBP también debe estar activado para unirse a las cisteínas de la ATPasa y provocar la inhibición de la enzima. La tasa de esta activación varía con las estructuras de los IBP. La eficacia de los IBP se relaciona con sus estructuras, que deben sufrir activación acídica dentro de la célula parietal para permitir la ionización del IBP y formar puentes disulfuro covalentes con las cisteínas de la H⁺–K⁺-ATPasa. Una vez que el IBP se une a la bomba de protones, ésta se inactiva. El sitio de unión de los diferentes IBP activados a las cisteínas de la H⁺–K⁺-ATPasa influye sobre la reversibilidad de la inactivación de la bomba de protones y la duración de la inhibición. La unión de los IBP como el omeprazol y el rabeprazol a las cisteínas de la bomba de protones es reversible; mientras que el pantoprazol produce una inhibición química irreversible de la bomba y la recuperación de la proteína de la bomba requiere una vida media de 50 horas. La concentración de IBP en el sitio de acción acídico dentro de la célula parietal está determinada por la farmacocinética de los IBP, la distribución, el metabolismo por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP) 2C19 o CYP 3A4 y la eliminación.

Farmacocinética, farmacogenética y farmacodinamia

Con la excepción del omeprazol, la farmacocinética de los IBP disponibles no depende de la concentración o de la dosis. En consecuencia, las diferencias observadas en la farmacocinética a lo largo del desarrollo se deben al impacto de la ontogenia sobre la actividad de las enzimas responsables de la biotransformación de los IBP y, en el caso del CYP 2C19, a la influencia del polimorfismo genético. El CYP 2C19 y, en menor grado, el CYP 3A4 metabolizan a los IBP. Estos sistemas enzimáticos están inmaduros al nacimiento y alcanzan los niveles de actividad del adulto a los 5 a 6 meses. Está aceptado que los polimorfismos de CYP 2C19 son responsables de la considerable variabilidad en la farmacocinética, la farmacodinamia y las potenciales interacciones farmacológicas de los IBP en los adultos, y algo similar se demostró en los pacientes pediátricos. Los polimorfismos de nucleótidos únicos específicos del CYP 2C19 reducen la depuración de manera proporcional, incrementan la exposición sistémica y prolongan la inhibición de la bomba de protones. La farmacocinética de los IBP, en especial la tasas de absorción y el tiempo hasta la concentración máxima (T_máx) deben considerarse en el esquema de dosificación de los IBP para que estén presentes en la circulación cuando se produzca la activación de la bomba de protones, lo cual requiere la administración del IBP 60 a 90 minutos antes de una comida.

En cuanto a la farmacodinamia de los IBP, la inhibición de la bomba de protones H⁺–K⁺-ATPasa requiere de su activación antes de que los IBP sean eliminados de la circulación, lo cual se relaciona con la tasa de absorción, el T_máx y la tasa de la eliminación del fármaco, a su vez influidos por el desarrollo y la genética. Diversos estudios farmacocinéticos mostraron diversos rangos de T_máx, lo cual indica una amplia variación en la absorción, que puede llevar a una variación en la respuesta. Después de que el IBP activado se une a la H⁺–K⁺-ATPasa, en forma reversible o irreversible, la secreción ácida se inhibe hasta que el IBP se elimina de la circulación. La secreción ácida se inhibe por 24 horas luego del omeprazol y por 46 horas después del pantoprazol, debido a las diferencias en la unión a las cisteínas de la bomba de protones. No todas las bombas se activan e inhiben luego de la primera dosis, por lo cual el estado de equilibrio requiere alrededor de 3 días.

En los niños mayores de 1 año, la farmacodinamia de los IBP para el tratamiento de los trastornos ácido pépticos, como la esofagitis erosiva y la enfermedad úlcero péptica es similar a la de los adultos.

Tratamiento con IBP en neonatos, lactantes y mayores de 1 año

Pocos estudios evaluaron la farmacodinamia de los IBP en los recién nacidos pretérmino y de término. En un estudio a doble ciego, aleatorizado y cruzado, se evaluó el efecto del omeprazol en dosis de 0.7 mg/kg/dosis administrado una vez por día en neonatos de 34 a 40 semanas y se observó que el pH esofágico y gástrico aumentaron después de 1 semana de terapia. El porcentaje de tiempo con pH gástrico inferior a 4 se relacionó inversamente con la concentración plasmática de omeprazol medida 2 horas después de la dosis. En los neonatos, el pantoprazol en dosis de 1.2 mg/kg/día incrementó el pH gástrico, pero no el esofágico. El porcentaje de pacientes con índice de reflujo normal inferior a 5% no se modificó significativamente. Los efectos del tratamiento con esomeprazol durante 7 días en recién nacidos pretérmino y de término de 35.6 a 44 semanas fueron similares, ya que se observó un aumento en el pH gástrico y en el porcentaje de tiempo con un pH esofágico superior a 4, mientras que se redujo el número de eventos de reflujo y el número de episodios de reflujo ácido superiores a 5 minutos. De este modo, la inhibición de la producción ácida por los IBP en los neonatos sólo es beneficiosa en los casos de problemas relacionados con el ácido, como esofagitis o inflamación de la vía aérea superior.

En los lactantes de 1 a 11 meses, los IBP demostraron una inhibición significativa de la secreción ácido gástrica y redujeron el reflujo ácido. El pantoprazol demostró una relación dosis-respuesta, con una inhibición más significativa de la secreción ácido gástrica con la dosis de 1.2 mg/kg que con la de 0.6 mg/kg. El esomeprazol en los niños entre 1 y 24 meses también demostró una relación dosis-respuesta (rango de dosis de 0.25 mg/kg a 1 mg/kg), con ventajas con la dosis de 1 mg/kg en cuanto al incremento en el porcentaje de tiempo con pH gástrico superior a 4 y en la reducción del porcentaje de tiempo con pH esofágico inferior a 4.

Con excepción de la indicación del esomeprazol para la esofagitis erosiva en lactantes entre 1 y 11 meses, no se demostró la eficacia de los IBP en los neonatos y los lactantes en la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), a pesar de la inhibición de la secreción ácido gástrica. Este hecho puede deberse a las dificultades para determinar los signos clínicos relacionados con la esofagitis o la identificación histológica de la esofagitis relacionada con la ERGE o a la ausencia de una enfermedad mediada por el ácido gástrico. La eficacia del tratamiento con IBP en los recién nacidos es controvertida, principalmente debido a la falta de certezas en cuanto a la determinación de los trastornos asociados con el reflujo, como la esofagitis, laringitis o aspiración, ya que en este grupo no se realizan de rutina endoscopías y biopsias, y la evaluación recae en la sintomatología. Hay discrepancia entre los especialistas en cuanto a los que afirman que las enfermedades mediadas por el ácido gástrico se producen en los neonatos y lactantes, y los que sostienen lo contrario.

En la población de pacientes pediátricos mayores de 1 año, está establecida la eficacia de los IBP (omeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, esomeprazol y rabeprazol) en las enfermedades asociadas con el ácido gástrico, como la esofagitis diagnosticada por historia clínica, endoscopía y biopsia; para el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori; las úlceras gástricas y la ERGE.

Conclusión

En la población pediátrica, no se documentó que el tratamiento prolongado con IBP produzca cáncer u otras alteraciones significativas, como deficiencia de vitamina B12.

Ref : PEDIAT, GASTRO, ULCOZOL SUSPENSION.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Pediatría