Interacciones Farmacológicas entre Algunos Antidepresivos y los Agentes con Platino

• AUTOR : Engelmann B, Ryan J, Farrell N
• TITULO ORIGINAL : Antidepressants and Platinum Drugs
• CITA : Anticancer Research 34(1B): 509-516, Ene 2014
• MICRO : Este estudio experimental demuestra que, in vitro, algunos antidepresivos (desipramina, citalopram o fluoxetina) modifican la citotoxicidad inducida por los agentes con platino. Las interacciones entre ambas clases de fármacos deben conocerse muy bien para optimizar el tratamiento.

Introducción

El tratamiento con agentes a base de platino y agentes antidepresivos es común en los enfermos con enfermedades malignas. Algunos fármacos antidepresivos también se utilizan para aliviar los efectos adversos vinculados con la quimioterapia, por ejemplo, el dolor neuropático. Según los resultados de una investigación, alrededor de la cuarta parte de los pacientes con cáncer presenta depresión mayor en algún momento, en el curso de la enfermedad. Por estos motivos, las posibles interacciones farmacológicas entre los agentes antineoplásicos y los antidepresivos deben conocerse muy bien; la combinación de ambos grupos de sustancias puede asociarse con efectos sinérgicos, aditivos o antagónicos.

En un trabajo previo, los autores demostraron que el antidepresivo tricíclico desipramina incrementa la citotoxicidad in vitro, vinculada con el cisplatino, oxaliplatino y BBR3464 (un fármaco en fase preclínica). La desipramina también aumenta la toxicidad celular asociada con el carboplatino. En el presente estudio, los autores analizan específicamente los efectos de los antidepresivos sobre la citotoxicidad del cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.

Materiales y métodos

Se utilizaron diversas líneas celulares, tales como la HCT117 (línea natural y línea p53-/-), la A2780, la HT-29 y la línea de células SKOV3. Los fármacos analizados incluyeron el citalopram, la fluoxetina, la desipramina, el cisplatino, el oxaliplatino y el carboplatino. Las células se cultivaron en los medios apropiados, en concentración de 7 x 106 células por pocillo, con 3 ml de medio de cultivo. En distintos experimentos se evaluó el crecimiento de las células en medio de cultivo, tratadas únicamente con agentes con platino, sólo con los antidepresivos o expuestas a ambos grupos de fármacos. En este último caso, los agentes con platino se agregaron a los cultivos, luego de una hora de incubación con los antidepresivos. Se utilizaron concentraciones específicas, asociadas con apoptosis celular. A las 24, 48 y 72 horas, las células se fijaron con una solución de etanol y suero fetal bovino y se trataron con ARNasa/yoduro de propidio. En las muestras se analizó el contenido de ADN subdiploide. Los autores señalan que el protocolo aplicado permite detectar ADN intacto y ADN fragmentado.

Resultados

Experimentos en la línea celular HT-29 de carcinoma de colon humano

La incubación con desipramina se asoció con un aumento de la citotoxicidad inducida por el cisplatino y el oxaliplatino en las células HCT116 naturales. La desipramina también incrementó el efecto citotóxico del carboplatino. En un paso posterior, se analizaron las interacciones entre los tres agentes con platino y la desipramina en la línea celular HT-29, las cuales presentan una respuesta diferente a la desipramina, en comparación con la línea celular HCT116 natural. La apoptosis asociada con los fármacos fue significativamente inferior en las células HT-29, en comparación con la registrada en la línea HCT116, a las 72 horas. La combinación de cisplatino más desipramina redujo levemente el índice de apoptosis, en comparación con la exposición a cisplatino únicamente (18% y 25%, respectivamente). Para el oxaliplatino se observó el patrón inverso (23% y 9% para la combinación y para el oxaliplatino libre, en ese orden). El agregado de desipramina a los cultivos con carboplatino se asoció con efectos mínimos.

Líneas de carcinomas ováricos humanos A2780 y SKOV3

La línea celular A2780 es sensible a los agentes con platino. La exposición a desipramina se acompañó de una mayor citotoxicidad, en respuesta al cisplatino y al carboplatino. En cambio, el oxaliplatino se asoció con un aumento de la apoptosis a las 48 horas, pero no a las 72 horas. No se registraron diferencias significativas entre el cultivo con oxaliplatino y con éste más desipramina.

Por lo general, la línea celular SKOV3 es resistente a los agentes con platino. En esta línea celular, la desipramina no revirtió la resistencia, incluso, cuando los antineoplásicos se utilizaron en dosis muy altas.

Agentes con platino y otros antidepresivos

Se compararon los efectos de la desipramina con los de algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Los efectos máximos del citalopram en células de la línea HCT116 natural se observaron a las 48 horas, con un aumento de la citotoxicidad por cisplatino. En cambio, a las 72 horas, el índice de apoptosis fue similar al registrado cuando las células se incubaron exclusivamente con cisplatino. No se observaron diferencias cuando las células se expusieron al carboplatino u oxaliplatino más citalopram.

En esta misma línea celular, la fluoxetina aumentó la citotoxicidad asociada con el cisplatino y el carboplatino, en los tres momentos de evaluación (24, 48 y 72 horas). La fluoxetina no modificó los efectos citotóxicos del oxaliplatino en las células HCT116 naturales. Los resultados en conjunto indican que los efectos de los antineoplásicos individuales, como también de sus combinaciones con desipramina, dependen de la línea celular investigada. Si bien se observó una variabilidad importante entre los ISRS, la fluoxetina fue el antidepresivo asociado con la modificación más llamativa de la citotoxicidad asociada con el cisplatino.

Agentes con platino y desipramina en células HCT116 p53-/-

Se considera que los fármacos con platino inducen la apoptosis celular, mediante la activación de la vía dependiente de la p53, como consecuencia de modificaciones en el ADN. Si bien los mecanismos involucrados en la apoptosis inducida por la desipramina todavía no se conocen, los efectos finales no parecen depender del daño directo del ADN. Para comprender mejor la interacción entre la desipramina y los agentes con platino en la apoptosis, se utilizó una línea de células que no expresan p53. En esta situación, la desipramina también incrementó la citotoxicidad inducida por todos los agentes con platino. Sin embargo, el aumento de la apoptosis en las células p53 negativas fue inferior al registrado en las células p53 positivas.

Papel de la inhibición de la calmodulina

El cisplatino inhibe los cambios conformacionales inducidos por la calmodulina, mediante la interacción directa con la proteína. En un estudio previo, la citotoxicidad del cisplatino fue potenciada por la trifluoperazina, un inhibidor de la calmodulina. Los antidepresivos tricíclicos y la fluoxetina también son inhibidores de la calmodulina. Con la finalidad de comprender mejor estas interacciones, en un paso posterior, los autores midieron la apoptosis asociada con los agentes con platino, en presencia y en ausencia de W7, un inhibidor de la calmodulina, tanto en las células HCT116 naturales como en las células HCT116 p53-/-. En el primer caso, la incubación con W7 aumentó la citotoxicidad del cisplatino en los 3 momentos de evaluación. Por el contrario, W7 inhibió la citotoxicidad del oxaliplatino, pero no modificó la acción del carboplatino. Aunque en las células HCT116p53-/- los resultados fueron algo diferentes, las combinaciones farmacológicas se asociaron con menor apoptosis, en comparación con la citotoxicidad observada en las células HCT116 naturales. La incubación con W7 aumentó la citotoxicidad por cisplatino, aunque el efecto fue de menor magnitud en comparación con el observado en las células HCT116 naturales. La apoptosis inducida por la combinación de oxaliplatino más W7 no difirió de la que se encontró sólo con oxaliplatino. De manera interesante, W7 redujo la citotoxicidad del oxaliplatino en las células HCT116 naturales, pero no en las células HCT p53-/-.

Discusión

Los resultados del presente trabajo indican que las interacciones entre los antidepresivos y los agentes oncológicos sobre la base de platino son complejas y que dependen del antineoplásico y de los antidepresivos y de la línea celular utilizada en los experimentos. La línea HCT116 natural y la línea A2780 fueron las más sensibles al aumento de la citotoxicidad, en asociación con el uso de desipramina. En la línea HT-29, el efecto más importante se comprobó con el cisplatino. Por su parte, la exposición a citalopram sólo incrementó el efecto citotóxico del cisplatino en los primeros momentos de evaluación. La influencia, sin embargo, fue menos importante que la observada con desipramina. La fluoxetina, en cambio, incrementó significativamente la citotoxicidad asociada con el cisplatino y el carboplatino en las células HCT116 naturales, pero no modificó el efecto citotóxico del oxaliplatino. Por lo tanto, las interacciones entre estos dos grupos de fármacos deben analizarse en forma individual.

La expresión de p53 no fue un factor determinante, aunque, en general, el aumento del efecto observado en las células que no expresan la proteína fue inferior al registrado en las células naturales. En conjunto, estas observaciones sugieren que las interacciones entre los agentes con platino y estos antidepresivos dependen de mecanismos relacionados o no con la expresión de p53.

La inhibición de la calmodulina incrementó la citotoxicidad por cisplatino en ambas líneas celulares HCT116. No obstante, el incremento fue muy inferior en las células que no expresaron p53. La inhibición de la calmodulina por el compuesto W7 redujo la citotoxicidad inducida por el oxaliplatino en la línea HCT116 natural, pero tuvo un efecto mínimo en la línea HCT116 p 53-/-. La incubación con W7 prácticamente no modificó la citotoxicidad del carboplatino en ninguna línea celular.

Conclusión

Los autores finalizan señalando que la modificación de la citotoxicidad asociada con los fármacos antineoplásicos con platino, mediante el uso simultáneo con antidepresivos, depende del fármaco en particular y del modelo experimental. Los mecanismos involucrados en las interacciones son complejos, algunos de ellos dependen de la expresión de p53, en tanto que otros son independientes de ésta. El papel de los inhibidores de la calmodulina también es variable. De cualquier modo, se requieren más estudios para establecer con precisión las interacciones farmacológicas, los mecanismos involucrados y la relevancia clínica de los hallazgos encontrados en los modelos experimentales.

Ref : PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría