Revisión acerca de la Eficacia y Uso Clínico de Cabazitaxel en Pacientes con Cáncer de Próstata

• AUTOR : Abidi A
• TITULO ORIGINAL : Cabazitaxel: A Novel Taxane for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer-Current Implications and Future Prospects
• CITA : Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics 4(4):230-237, Oct 2013
• MICRO : El cabazitaxel se asocia con beneficios en la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración que experimentan progresión de la enfermedad pese a la terapia con docetaxel. La adecuada selección de los enfermos y el uso de fármacos coadyuvantes para la profilaxis de las reacciones adversas pueden optimizar aun más la supervivencia y la calidad de vida.

Introducción

El cáncer de próstata (CP) se describe en general en sujetos mayores de 50 años, con una prevalencia variable en todo el mundo. Entre los factores asociados con un mayor riesgo de CP se citan variables genéticas, la mayor edad y componentes ambientales y geográficos. También se postula que otras variables podrían relacionarse con una mayor probabilidad de esta afección en algunos enfermos, como el elevado consumo de grasas, la deficiencia de elementos traza (selenio) y los bajos niveles de vitaminas D y E.

La mayor parte de estos tumores son adenocarcinomas; las opciones de tratamiento para las variantes localizadas incluyen la modalidad de vigilancia expectante o activa, con el fin de evitar el tratamiento excesivo. Por otra parte, el enfoque quirúrgico comprende la prostatectomía radical con linfadenectomía pelviana bilateral, precedida en forma eventual por terapia hormonal neoadyuvante. La radioterapia externa parece asociarse con índices de supervivencia a largo plazo similares a los descritos para la cirugía. La braquiterapia transperineal en bajas dosis es una alternativa en individuos con CP de bajo riesgo. Se destaca que la castración es un enfoque que permite reducir la producción testicular de andrógenos. Además de la castración quirúrgica (orquiectomía bilateral), se señala que la castración química consiste en la administración de antiandrógenos esteroideos (ciproterona, megestrol, acetato de medroxiprogesterona) o no esteroideos (flutamida, bicalutamida). Asimismo, en estos pacientes pueden indicarse los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas de acción prolongada. En relación con los individuos con CP metastático, se prescribe quimioterapia.

Se advierte que la mayor parte de los CP dependientes de hormonas evolucionan con resistencia a la terapia después de uno a tres años. Para estas formas de CP resistentes a la castración (CPRC) se dispone en la actualidad de diversas estrategias terapéuticas, entre las cuales se señala la quimioterapia basada en el docetaxel. Debido a la aparición de progresión en algunos enfermos con CPRC a pesar de la administración de estos esquemas terapéuticos, se ha aprobado la terapia con cabazitaxel como estrategia de segunda línea en estos pacientes.

Estructura y mecanismo de acción

El cabazitaxel es un fármaco antitumoral semisintético de la familia de los taxanos. Su estructura química corresponde a 7,10-dimetil-oxi-docetaxel. El cabazitaxel es fotosensible, lipofílico y prácticamente insoluble en agua.

Los taxanos se caracterizan por la unión en diferentes sitios de la subunidad beta de los microtúbulos celulares, con estimulación del ensamblado de la tubulina. La conformación de estos puentes intracelulares impide la dinámica natural de los micrótubulos, con bloqueo de la mitosis e inducción de la apoptosis en las células neoplásicas.

La resistencia a los taxanos se vincula con un aumento de la expresión del gen MDR1, el cual codifica la glucoproteína P. Esta molécula es un transportador dependiente de adenosín trifosfato que reduce las concentraciones intracelulares de fármacos. El cabazitaxel se asocia con una menor afinidad por la glucoproteína P, en comparación con otros taxanos, como consecuencia del mayor número de grupos metilo presentes en la molécula. Por consiguiente, el cabazitaxel se caracteriza por su actividad incluso en los tumores resistentes al paclitaxel. Asimismo, esta diferencia en la estructura molecular facilita la penetración de la barrera hematoencefálica.

Farmacocinética

Se obtienen concentraciones plasmáticas máximas después de la finalización de la infusión del fármaco durante una hora cuando se lo indica cada tres semanas. La farmacocinética del cabazitaxel es trifásica, con una vida media alfa (inicial), beta (intermedia) y gamma (terminal) de 4 minutos, 2 horas y 95 horas, en orden respectivo.

El cabazitaxel se une a las proteínas plasmáticas en un 89% y 92%, con metabolismo hepático por medio de la isoenzimas CYP3A4/5 de la citocromo P450. No se dispone de estudios de interacciones medicamentosas con inhibidores o inductores de la CYP3A4, por lo cual la administración concomitante debería evitarse. La excreción del cabazitaxel se efectúa mediante el circuito enterohepático (76%); sólo el 3.7% de la eliminación tiene lugar mediante excreción renal de la molécula original o sus metabolitos.

No se requiere la modificación de la dosis de cabazitaxel en sujetos con disfunción renal leve a moderada. En cambio, se recomienda precaución en individuos con insuficiencia hepática. En los pacientes ancianos no se reconocen diferencias en los parámetros farmacocinéticos o de eficacia, cuando se los compara con enfermos más jóvenes. De todos modos, se agrega que los pacientes mayores de 65 años se caracterizan por mayor incidencia de neutropenia febril y otras reacciones tóxicas. Se advierte que el cabazitaxel no ha sido evaluado en niños y se encuentra contraindicado en el embarazo.

Efectos adversos

La principal toxicidad limitante de la dosis del cabazitaxel es la neutropenia febril mortal. El fármaco se contraindica en pacientes con un recuento de neutrófilos inferior a 1 500/mm3. Se recomienda la realización de un hemograma semanal durante el primer ciclo de tratamiento, para efectuar esta determinación antes de cada ciclo en etapas posteriores. En sujetos con neutropenia febril se indica el uso inmediato de estimulantes de colonias; en los pacientes sin respuesta a esta estrategia se interrumpe la administración de cabazitaxel hasta la resolución del cuadro y la obtención de un recuento de neutrófilos no menor de 1 500/mm3. Cuando se reinicia la terapia, se propone la reducción de la dosis a 20 mg/m2 cada tres semanas.

Otros eventos adversos incluyen las reacciones de hipersensibilidad grave, las náuseas y vómitos, la diarrea grave, la neurotoxicidad y la alopecia. Se advierte que el cabazitaxel es embriotóxico.

Por otra parte, se propone la indicación profiláctica de factores estimulantes de colonias en individuos con alto riesgo de complicaciones asociadas con neutropenia (edad mayor de 65 años, radioterapia previa extensa, desnutrición, neutropenia febril previa, mal estado general). Asimismo, se sugiere la administración preventiva de antihistamínicos y corticoides para evitar las reacciones graves por hipersensibilidad.

Datos preclínicos y clínicos

En modelos preclínicos de investigación se ha sugerido que el cabazitaxel permite superar la resistencia a los taxanos de primera generación. Tanto en las experiencias iniciales con diversas líneas celulares como en modelos murinos con xenoinjertos tumorales, se ha demostrado la actividad antitumoral y la regresión de las células neoplásicas. Este efecto se verificó incluso en líneas celulares resistentes a citotóxicos convencionales, como probable consecuencia de la menor afinidad del cabazitaxel por la glucoproteína P. Se agrega que esta actividad también fue corroborada en protocolos con xenoinjertos tumorales colorrectales de origen humano.

Por otra parte, en un estudio clínico en fase I con pacientes con tumores sólidos avanzados (n = 25, incluidos 8 sujetos con CPRC), se demostró la actividad antitumoral del cabazitaxel, aun en individuos que habían recibido previamente docetaxel. No se dispone de estudios en fase II con pacientes con CP. No obstante, en el protocolo en fase III Treatment of Hormone Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with Docetaxel Containing Regimen (TROPIC) se estableció la eficacia y la seguridad del cabazitaxel en individuos con CPRC en fase metastásica. Se incluyeron enfermos que habían recibido en forma previa tratamiento hormonal y docetaxel, con posterior progresión durante la terapia o después de ella. Los participantes se dividieron de modo aleatorio para recibir un máximo de 10 ciclos de 12 mg/m2 de mitoxantrona o bien 25 mg/m2 de cabazitaxel cada tres semanas, en asociación con corticoides. La mediana de supervivencia global, definida como criterio global de valoración, se estimó respectivamente en 12.7 meses y 15.1 meses, mientras que la mediana de la supervivencia libre de progresión se calculó en 1.4 meses y 2.8 meses, en el mismo orden. También se verificaron cambios significativos en la respuesta tumoral, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad y la tasa de respuesta en términos del antígeno prostático específico. En coincidencia con los modelos en fases I y II, la neutropenia fue el efecto adverso más frecuente. Se concluyó que la administración de prednisona y cabazitaxel mejoraba la supervivencia global en individuos con formas metastásicas de CPRC y progresión a pesar de la terapia con docetaxel.

Resistencia a los taxanos

Se describen diversos mecanismos de resistencia a los taxanos, entre los que se señala la exocitosis del fármaco mediada por la glucoproteína P. En otro orden, las mutaciones que inducen cambios en los sitios de unión de los taxanos con los microtúbulos pueden reducir la eficacia de la terapia. Se reconoce como mecanismo relevante la expresión aumentada de la isoforma beta-3 de la tubulina. Además, las anomalías en las vías de señalización mediadas por los andrógenos pueden desencadenar variaciones en el microambiente tumoral que motivan resistencia al uso de taxanos.

Si bien estos fármacos representan los únicos citostáticos asociados con mejoría de la superveniencia en pacientes con CP, el elevado nivel de resistencia constituye una causa de reducción de la eficacia. Para estos enfermos se ha propuesto como estrategia el tratamiento intermitente, con períodos de reposo que minimizan la exposición constante al fármaco y permiten mejorar la calidad de vida en los individuos con toxicidad acumulada. Una alternativa al tratamiento intermitente consiste en el uso de esquemas combinados de quimioterapia, con la meta de ofrecer beneficios sinérgicos y superar la resistencia farmacológica.

Indicaciones

Se hace énfasis en que el CP es la única indicación actualmente aprobada para el cabazitaxel. El fármaco se indica en combinación con prednisona en pacientes con CP metastásico y resistente a la terapia hormonal, con progresión después del tratamiento basado en docetaxel. Este esquema terapéutico se vincula con mayores índices de supervivencia en comparación con la asociación de mitoxantrona y prednisona. La dosis de cabazitaxel es de 25 mg/m2 cada tres semanas, en combinación con 10 mg diarios de prednisona. Se recomienda la profilaxis primaria y secundaria con factores estimulantes de colonias, antihistamínicos, corticoides y antieméticos.

Además del cabazitaxel, la abiraterona (un inhibidor selectivo de la 17-alfa-hidroxilasa) y el sipuleucel-T (una modalidad de inmunoterapia personalizada) constituyen otros recursos terapéuticos de rescate en sujetos con CPRC en fase metastásica.

Conclusiones

El cabazitaxel se asocia con beneficios en la supervivencia en pacientes con CPRC que experimentan progresión de la enfermedad a pesar de la terapia con docetaxel. Su principal efecto adverso es la neutropenia febril. La adecuada selección de los pacientes y el uso de fármacos coadyuvantes como profilaxis primaria y secundaria de las reacciones adversas pueden optimizar aun más la supervivencia y la calidad de vida de estos enfermos.

Ref : UROLOG, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología - Urología