Relación entre el Bloqueo Alfa, la Apoptosis y la Reducción del Tamaño de la Próstata

• AUTOR : Chlosta P, Drewa T, Kaplan S
• TITULO ORGINAL : Alpha-Blockade, Apoptosis, and Prostate Shrinkage: How Are They Related?
• CITA : Central European Journal of Urology 66(2):189-194, 2013
• MICRO : Los antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1, como doxazosina y terazosina, inducen apoptosis de células diferenciadas del epitelio prostático, pero las células madre, progenitoras, son resistentes a este fenómeno y son capaces de regenerar el tejido, por lo que no hay un efecto clínico de reducción del tamaño de la próstata.

Introducción y métodos

Los antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1, como la terazosina y la doxazosina, son capaces de inducir muerte celular programada (apoptosis) en células epiteliales y del mesénquima de la próstata. En teoría, estos fármacos podrían mediante este mecanismo reducir el tamaño de esta glándula, pero clínicamente no se ha observado que se asocien con menor volumen. El objetivo de la presente revisión fue analizar las posibles causas de esta discrepancia y demostrar cómo la diferenciación de células madre podría afectar los resultados in vitro e in vivo en este campo. Para este estudio se buscaron artículos en dos bases de datos informatizadas que se relacionaran con la próstata, la apoptosis y las células madre.

Clasificación de células madre y efecto sobre la próstata

Las células madre se clasifican según su potencial mitótico y de diferenciación, en unipotenciales (sólo pueden regenerar una población celular), multipotenciales (células epiteliales, endoteliales y mesenquimáticas), pluripotenciales (del macizo celular interno, pueden generar cualquier tipo de célula pero no un organismo completo) o totipotenciales (pueden generar un organismo nuevo). Se considera que las células multipotenciales y las unipotenciales son las únicas que pueden ser aisladas de tejidos de organismos adultos (células madre de adultos), aunque algunos autores postulan que las pluripotenciales también pueden ser obtenidas de esos tejidos.

Las células madre de adultos son capaces de regenerarse y mantener la integridad estructural y funcional de los tejidos originales; algunas de estas células (células de amplificación transitorias [CAT]) tienen como misión ser progenitoras de células diferenciadas. El epitelio prostático está compuesto por cinco compartimentos de células de distinto tipo: células madre, epiteliales basales, CAT, neuroendocrinas y epiteliales secretoras. Las células basales forman una capa única en la membrana basal, y en esta capa hay células madre. Las células madre epiteliales de la próstata generan progenitores que se diferencian a vías neuroendocrinas o exocrinas; la maduración hacia las segundas incluye inicialmente a CAT, que se diferencian en células intermedias, las cuales migran a la capa luminal y se terminan de diferenciar en células luminales secretorias no proliferativas.

En general, dos tipos de células son capaces de regenerar los conductos prostáticos: una población cuya supervivencia no depende de andrógenos (mayor potencial de crecimiento), situada en la región proximal de los conductos y en la uretra, y otra que requiere andrógenos para su supervivencia, y se localiza en las regiones restantes de los conductos. Las células basales del epitelio prostático expresan niveles elevados de integrina alfa 2 beta 1, y estas células se dividen en células madre basales y CAT, según si expresan CD133 o no, respectivamente. Las células madre tienen propiedades similares a las células progenitoras y son capaces de vivir sueltas en medios de cultivo, a diferencia de las CAT, que suelen entrar en apoptosis cuando se sueltan de su anclaje.

Acción sobre los receptores

El nivel de actividad de los receptores es el principal blanco terapéutico del tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB), pero en esta terapia se asume que el tejido prostático es homogéneo cuando, en realidad, tiene células de dos poblaciones diferentes en cuanto a origen y función: epitelio y mesénquima. Estos dos tipos celulares interactúan entre sí, un fenómeno necesario para el desarrollo de la glándula y la homeostasis del tejido, así como la aparición de HPB. El proceso de diferenciación de células epiteliales y mesenquimáticas comienza a partir de células madre (o progenitoras), que se diferencian hacia las distintas estirpes celulares.

La actividad de inducción de apoptosis por parte de la doxazosina y la terazosina parece ser independiente de su capacidad de antagonizar los receptores adrenérgicos alfa 1 en las células prostáticas. Se cree que el primer fármaco actúa sobre células benignas y tumorales por mecanismos no bien definidos aún, que podrían involucrar receptores de la familia del factor de necrosis tumoral, como CD95, TNFR-1, TNFR-2 y CD40.

Mediante cultivos primarios (células cultivadas inmediatamente luego del aislamiento del tejido), es posible realizar estudios en forma repetida en material proveniente del paciente, pero habitualmente es difícil replicar en el laboratorio las condiciones que reflejan el proceso de diferenciación y maduración de células madre o progenitoras. Sin embargo, este tipo de cultivos permite simplificar la dependencia que existe entre las células madre y su progenie diferenciada. Es frecuente que células inmortalizadas o tumorales se empleen en estudios in vitro, pero estos estudios sufren la carga del error que existe en la falta de diversidad de edad celular y diferenciación. Además, en los cultivos primarios, se puede evaluar el impacto de la edad de las células dentro de las colonias en crecimiento, y se observa que las células madre dan origen a células epiteliales, mientras que las diferenciadas tienen menor potencial de división y forman paraclones (grupos sin células madre). La proliferación de las células madre da origen a colonias de células que se dividen intensamente y durante mucho tiempo, llamadas holoclones.

Al examinar el efecto de cualquier sustancia en cultivos con grupos heterogéneos de células (en cuanto a diferenciación y proliferación), es posible evaluar las diferencias en la expresión de receptores y la resistencia a fármacos, pero los autores consideran que, al usar grupos de células homogéneas, los resultados pueden ser falsos. Por ejemplo, la exposición de células prostáticas a altas dosis de doxazosina provoca apoptosis masiva cuando se utilizan células homogéneas, mientras que, cuando se exponen células madre del epitelio prostático (que contiene, además, células diferenciadas) a las mismas dosis del fármaco, sólo una pequeña parte de las células sufre apoptosis. La sensibilidad de las células madre y las diferenciadas para diversos agentes citotóxicos es diferente, por lo que se debe tener cuidado con las conclusiones que se extraen de analizar poblaciones distintas. Si bien se cree que podrían existir modelos de heterogeneidad de diferenciación (como en los cultivos primarios) en células tumorales, es difícil separar en estas líneas a las células madre de las diferenciadas. Los cultivos de líneas tumorales también tienen poblaciones de células madre que son responsables del crecimiento y otras características biológicas de la neoplasia, y difieren de las diferenciadas en propiedades como la resistencia a algunas sustancias, por lo que se debería describir la citotoxicidad de cada sustancia sobre cada uno de estos tipos celulares por separado.

Resistencia de las células madre a estímulos de apoptosis

En cultivos celulares primarios de próstata, se identificaron células progenitoras y células madre epiteliales, que presentan fenotipos de células basales y expresan el antígeno CD133. Hay menos células madre y se localizan en zonas proximales de los conductos prostáticos, por lo que, pese a que recientemente se detectó que podrían ser útiles para probar fármacos, por lo habitual no se tienen en cuenta en los experimentos in vitro. Las células madre se caracterizan por su baja sensibilidad a la acción de sustancias proapoptóticas, lo que se correlaciona con altos niveles de expresión de proteínas antiapoptóticas, alta capacidad de reparar el ADN dañado y alta expresión de transportadores de fármacos de tipo ATP-binding cassette. Existen pruebas de que los antagonistas del receptor adrenérgico alfa 1 inducen apoptosis, sin afectar la proliferación celular in vivo o in vitro por estos receptores, de células epiteliales y mesenquimáticas de la próstata. Sin embargo, la compartimentación de las células madre evita la reducción del volumen prostático, y existen pruebas de que hay subpoblaciones de células madre (entre 1% y 1.38% del total) entre las células basales, por lo que pueden generar otras células madre, así como células del epitelio basal o luminal y células neuroendocrinas. Existen pruebas en modelos en animales y en seres humanos de que, a partir de unas pocas células que expresen CD133, es posible generar epitelio prostático.

Conclusiones

Los epitelios y el mesénquima de la próstata cuentan con células madre (progenitoras), así como diferenciadas, y las líneas celulares empleadas en investigación también tienen estos dos tipos de células. Los antagonistas del receptor adrenérgico alfa 1, como doxazosina y terazosina, inducen apoptosis de células diferenciadas del epitelio prostático, pero las células madre, progenitoras, son resistentes a este fenómeno, por lo que no hay un efecto clínico de reducción del tamaño de la próstata, dado que las células madre son capaces de regenerar el tejido.

Ref : UROLOG, BENAPROST.

Especialidad: Bibliografía - Urología