Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 con Vildagliptina y Metformina

• AUTOR : Ahrén B, Foley JE y Bosi E
• TITULO ORIGINAL : Clinical Evidence and Mechanistic Basis for Vildagliptin’s Action when added to Metformin
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 13(3):193-203, Mar 2011
• MICRO : La vildagliptina, administrada dos veces por día y combinada con la metformina, produce un efecto terapéutico estable para el control de la diabetes tipo 2.

Introducción

Los nuevos agentes antidiabéticos para administración oral, conocidos como gliptinas o inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), desarrollados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, son utilizados con frecuencia en combinación con la metformina. Existen variaciones en la cinética de la interacción de las diferentes gliptinas con el sitio de unión con la DPP-4, que influyen en las indicaciones para su administración como, por ejemplo, los esquemas de dosificación.

La vildagliptina es un sustrato de alta especificidad con DPP-4. Con rapidez, forma una unión covalente con el sitio catalítico de la enzima, pero se desprende lentamente, mediante la formación de metabolitos inactivos, a partir de la hora siguiente. Bloquea la unión de los sustratos endógenos del DPP-4, como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa GIP. El fármaco evita la degradación de las incretinas y aumenta los niveles plasmáticos de las formas intactas, insulinotrópicas, de GLP-1 y GIP. Además, debido a la lentitud de la interacción entre la vildagliptina y la DPP-4, el efecto se mantiene más allá del tiempo en el que el fármaco puede detectarse en plasma. La vildagliptina indicada dos veces en el día aumenta el nivel de GLP-1 durante el día y la noche, con un aumento mayor al doble en sus niveles plasmáticos en ayunas.

Se realizaron numerosos estudios aleatorizados y controlados con la administración de una dosis de 50 mg de vildagliptina una o dos veces en el día y se observaron reducciones estadísticamente significativas y de relevancia clínica en los niveles de hemoglobina glucosilada (HbA1c). Además, el agente resultó eficaz como monoterapia y como complemento de la metformina, las tiazolidindionas (TZD), las sulfonilureas (SU) y la insulina.

En esta investigación, el objetivo de los autores fue revisar la bibliografía disponible sobre el uso de la vildagliptina combinada con metformina.

Metodología y resultados

La vildagliptina se ha utilizado con mayor frecuencia en dosis de 50 mg una o dos veces al día, en combinación con metformina. Por tal motivo, la revisión se centra en estos esquemas de tratamiento. Los autores analizaron los ensayos clínicos en los que se utilizó vildagliptina (50 mg una o dos veces al día) como tratamiento complementario de la metformina y la información disponible sobre los mecanismos de acción de la sustancia. Realizaron una búsqueda en Medline con las palabras clave «vildagliptina» y «metformina». También, revisaron investigaciones en prensa conocidas por los autores.

Los estudios analizados mostraron que el agregado de vildagliptina a una dosis estable de metformina se asoció con la disminución de la HbA1c y la glucemia plasmática en ayunas. Para ambos efectos se detectó una relación con la dosis. La eficacia adicional observada con la administración de 50 mg dos veces al día, en relación con el uso de 50 mg una vez al día, podría atribuirse al efecto nocturno de la dosis de la tarde de vildagliptina, con inhibición prolongada de la DPP-4 y niveles elevados en ayunas de la forma intacta e insulinotrópica de GLP-1. Las acciones terapéuticas de la vildagliptina son mediadas principalmente por GLP-1, en tanto que la metformina mejora el efecto de esta gliptina para elevar los niveles en plasma de GLP-1 intacto.

La vildagliptina no aumenta el peso corporal y tiene muy bajo potencial para provocar hipoglucemia.

Discusión

Aunque numerosos estudios demostraron la eficacia del uso de la vildagliptina como complemento de la metformina, aún resta investigar varios aspectos de su mecanismo de acción. En primer lugar, todavía no se ha establecido que el GLP-1 sea el único o el más importante mediador de las acciones de la vildagliptina sumada a la metformina. En segundo lugar, no se han examinado de manera suficiente las similitudes y las diferencias entre los distintos inhibidores de la DPP-4. Con frecuencia se asumió que sólo se diferenciaban por su potencia y farmacocinética; sin embargo, también existen variaciones en el tipo de unión con DPP-4 que pueden tener importancia clínica. La vildagliptina y la saxagliptina forman complejos covalentes reversibles con DPP-4, mientras que la sitagliptina, la alogliptina y la linogliptina son inhibidores por competición. En tercer lugar, aún resta estudiar con mayor profundidad el mecanismo por el cual la metformina influye sobre la acción de los inhibidores de la DPP-4. La metformina aumenta las concentraciones plasmáticas de las incretinas y los efectos de los inhibidores de la DPP-4 al incrementar las formas intactas GLP-1, pero no de GIP.

Mientras algunos autores sugieren que la metformina podría estimular la secreción de GLP-1, otros señalan que inhibiría la actividad de DPP-4. No obstante, el efecto de la metformina sobre la disminución de la actividad de DPP-4 podría ser consecuencia del mejor control metabólico, ya que, en otros fármacos hipoglucemiantes, también se encontró un efecto inhibitorio de la DPP-4.

Parece improbable que la metformina aumente el GLP-1 o GIP a través de la inhibición de DPP-4 en los pacientes tratados con vildagliptina que, como bloqueante de sustrato, produce la inhibición completa de la DPP-4.

Los autores compararon los efectos de la vildagliptina sobre los niveles de la hormona incretina y la función de las células alfa y beta en dos grupos de pacientes: uno recibía, además, metformina y el otro, no. Así, comprobaron que el aumento del GLP-1 intacto era estimulado por la administración concomitante de metformina, mientras que disminuía el efecto sobre el aumento de GIP. Estos resultados explicarían por qué la vildagliptina mejora la función de las células alfa en un nivel mayor en presencia de metformina. Los efectos sobre las células beta fueron mayores en pacientes sin tratamiento previo que recibieron vildagliptina.

Conclusiones

La combinación de vildagliptina y metformina presenta beneficios para el paciente debido a que ambos fármacos tienen mecanismos complementarios de acción, y por la capacidad de la metformina para amplificar los efectos de la vildagliptina sobre el aumento de los niveles de GLP-1.

La asociación de metformina y TZD suele relacionarse con el aumento del peso corporal, al igual que la combinación de SU y metformina. En este último caso, se incrementa también el riesgo de episodios de hipoglucemia. Por el contrario, la vildagliptina, como complemento de la metformina, mejora el control de la glucemia sin promover el aumento de peso del paciente.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX MET.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología