Efectos del Tratamiento Anual con Acido Zoledrónico sobre el Riesgo de Fractura de Cadera

• AUTOR : Chapurlat RD
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Osteoporosis with Annual IV Zoledronic Acid: Effects on Hip Fracture
• CITA : Therapeutics and Clinical Risk Management 5(2):169-175, Abr 2009
• MICRO : El tratamiento anual con ácido zoledrónico, en dosis de 5 mg por vía intravenosa, se asocia con la reducción significativa del riesgo de fractura de cadera en las mujeres con osteoporosis posmenopáusica y con descenso del riesgo de nuevas fracturas en hombres y mujeres con antecedentes recientes de fractura de cadera.

Introducción

Las mujeres que sufren una fractura de cadera tienen un riesgo de mortalidad 10% a 20% más alto respecto de las pacientes de la misma edad; el exceso de riesgo persiste varios años después del evento. La pérdida de la independencia es otra consecuencia habitual para estas enfermas. Además, la incidencia de nuevas fracturas es cercana al 2% por año. Las estrategias destinadas a evitar las caídas asumen un papel decisivo en términos de la prevención.

Diversos trabajos demostraron que el tratamiento con risedronato o alendronato por vía oral reduce la incidencia de fracturas de cadera; sin embargo, el beneficio que se obtiene con la terapia es muy inferior, en comparación con el correspondiente para las fracturas vertebrales. En el estudio BONE, el tratamiento con ibandronato no se asoció con reducciones sustanciales del riesgo de fracturas de cadera. Igualmente, la terapia con teriparatida redujo en un 50% el riesgo de fracturas no vertebrales, pero no modificó la incidencia de fracturas de cadera. En un estudio, el ranelato de estroncio disminuyó la probabilidad de fracturas vertebrales en un 16%; sin embargo, la reducción del riesgo de 33% de fracturas de cadera sólo se observó en un análisis post hoc en un subgrupo de mujeres con mayor riesgo de fracturas. Por su parte, el tratamiento con raloxifeno, un modulador selectivo de los receptores de los estrógenos, no disminuyó el riesgo de fracturas de cadera ni de fracturas no vertebrales en general. La información en conjunto pone de manifiesto la necesidad de disponer de nuevas estrategias terapéuticas para reducir eficazmente el riesgo de fracturas de cadera.

En el presente artículo, los autores revisaron la utilidad del tratamiento con ácido zoledrónico por vía intravenosa, una vez por año, en este contexto, a partir de los trabajos identificados en PubMed.

Farmacología del ácido zoledrónico

El ácido zoledrónico es un bisfosfonato nitrogenado, útil para el tratamiento de la enfermedad de Paget ósea, la hipercalcemia, el mieloma múltiple, las metástasis óseas asociadas con el cáncer de próstata y las metástasis óseas osteolíticas, entre otras indicaciones. Al momento del presente estudio (2009), el ácido zoledrónico se había utilizado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. Según señala el autor, existía la posibilidad de que este fármaco fuera aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en los hombres y de la pérdida de masa ósea asociada con los corticoides. En monas ovariectomizadas, el tratamiento con 0.5, 2.5 o 12.5 µg/kg de ácido zoledrónico por semana, durante 69 semanas, se asoció con aumento sustancial de la densidad mineral ósea (DMO) de la columna vertebral, la totalidad del esqueleto y el radio; los incrementos se relacionaron con la dosis. Simultáneamente, los marcadores de recambio óseo disminuyeron en los animales tratados con ácido zoledrónico.

En un estudio en fase II, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, efectuado en 351 mujeres posmenopáusicas con DMO baja, el tratamiento durante un año con ácido zoledrónico por vía intravenosa, en dosis de 0.25, 0.5 o 1 mg cada 3 meses, 2 mg cada 6 meses o 4 mg en forma anual, se asoció con aumentos de la DMO de la columna lumbar y del cuello femoral, en tanto que la DMO se mantuvo estable en el grupo asignado a placebo. Los marcadores de resorción y de formación ósea disminuyeron durante la investigación. Los efectos adversos más comunes fueron las mialgias posteriores a la infusión y la fiebre transitoria.

El estudio original fue seguido por 2 trabajos de extensión de 5 años. En el primero, la mayoría de las enfermas fue tratada con 4 mg de ácido zoledrónico por año; durante la segunda fase de extensión, recibieron 4 mg de ácido zoledrónico por año o calcio únicamente. En todos los grupos se observaron aumentos importantes de la DMO y reducciones de los marcadores de recambio óseo. En la tercera parte de las enfermas, sin embargo, la disminución de la fosfatasa alcalina, después de las infusiones de ácido zoledrónico, no fue óptima. Los resultados en conjunto sugirieron que el tratamiento anual con 4 mg de ácido zoledrónico no sería adecuado en las enfermas con osteoporosis posmenopáusica. En los estudios posteriores se analizó la eficacia de la terapia con 5 mg, una vez por año.

Hallazgos clínicos con el ácido zoledrónico en la prevención de las fracturas de cadera

El estudio Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly (HORIZON) Pivotal Fracture Trial (PFT) incluyó pacientes con osteoporosis posmenopáusica, algunas de ellas con antecedentes de fracturas, en tanto que el ensayo HORIZON Recurrent Fracture Trial (RFT) analizó la eficacia del tratamiento para reducir el riesgo de nuevas fracturas de cadera en hombres y mujeres con antecedentes recientes de éstas.

Estudio HORIZON-PFT

El HORIZON-PFT fue una investigación internacional, multicéntrica, aleatorizada, a doble ciego y controlada con placebo. Fueron reclutadas mujeres con osteoporosis posmenopáusica, que fueron asignadas al tratamiento con infusiones de ácido zoledrónico (5 mg) o placebo, al inicio y a los 12 y 24 meses. Todas las participantes recibieron, también 1 000 mg a 1 500 mg diarios de calcio y 400 UI a 1 200 UI de vitamina D; el seguimiento se prolongó por 3 años, durante los cuales se evaluó la incidencia de nuevas fracturas vertebrales y no vertebrales.

En el estudio fueron incluidas mujeres de 65 a 89 años con un T-score de DMO en el cuello femoral de -2.5 o más bajo o de -1.5 o inferior, en combinación con indicios radiológicos de al menos 2 fracturas vertebrales leves o de una fractura vertebral moderada. Las enfermas pudieron continuar el tratamiento con raloxifeno, calcitonina, tibolona, tamoxifeno u otras terapias para la resorción ósea; los tratamientos basales se tuvieron en cuenta al momento de la asignación.

El criterio principal de valoración fue la incidencia de nuevas fracturas vertebrales, en las enfermas sin tratamientos para la resorción ósea al inicio del estudio, y la incidencia de fracturas de cadera en la totalidad de la cohorte. Las fracturas no vertebrales, las fracturas clínicas en general y las fracturas clínicas vertebrales, los cambios en la DMO en distintas localizaciones anatómicas y las modificaciones en los marcadores de recambio óseo fueron criterios secundarios de valoración.

En total, 7 765 enfermas ingresaron al estudio: 3 889 fueron asignadas al tratamiento con ácido zoledrónico y 3 876 recibieron placebo. Las pacientes tenían 73 años en promedio, el 63% tenía antecedentes de fracturas vertebrales y el 79% no utilizaba fármacos para la osteoporosis al momento del inicio del estudio. El 84% de las participantes fue controlado más de 3 años.

El tratamiento con ácido zoledrónico redujo en un 41% el riesgo relativo de fracturas de cadera y en un 70%, el riesgo de fracturas vertebrales a los 3 años. Las reducciones del riesgo al año y a los 2 años fueron similares a las que se observaron al tercer año. La incidencia de fracturas no vertebrales, de todas las fracturas clínicas y de las fracturas clínicas vertebrales se redujo en un 25%, 33% y 77%, respectivamente, en las enfermas asignadas a ácido zoledrónico.

La DMO de la cadera aumentó en un 6%, en tanto que la de la columna se incrementó en un 6.7%, después de 3 años de seguimiento, respecto del placebo. Los marcadores de recambio óseo (el telopéptido C terminal del colágeno tipo 1 [CTX], la fosfatasa alcalina ósea y el propéptido N-terminal del colágeno tipo 1 [PINP]) disminuyeron significativamente, respecto del grupo placebo.

El porcentaje de decesos y de interrupciones del protocolo por efectos adversos fue semejante en los dos grupos. El 31.6% de las enfermas tratadas con ácido zoledrónico presentó síntomas similares a los de la gripe después de la primera infusión, en comparación con el 6.2% de las pacientes del grupo control. Entre los días 9 y 11 posteriores a la infusión, el 1.3% y el 0.5% de las enfermas tratadas con ácido zoledrónico o placebo, respectivamente, presentaron aumentos de la creatinina sérica de más de 0.5 mg/dl. Un porcentaje significativamente más alto de pacientes tratadas con ácido zoledrónico presentó arritmias (6.9%, en comparación con 5.3% en el grupo placebo; p = 0.003). En el mismo orden, el 1.3% y 0.5% de las participantes presentaron fibrilación auricular grave. Cuarenta y siete de los 50 eventos de fibrilación auricular grave se produjeron más de 30 días después de la infusión. La incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) y de mortalidad por ACV fue semejante en los dos grupos. Una paciente de cada grupo presentó posible osteonecrosis de la mandíbula.

En un subestudio del HORIZON-PFT, 152 pacientes fueron sometidas a biopsia ósea. El tratamiento con ácido zoledrónico redujo el recambio óseo en un 63% (mediana) y preservó la estructura y el volumen del hueso; en el 99% de las biopsias se observaron indicios que sugirieron remodelado óseo. El tratamiento simultáneo con otros fármacos para la resorción ósea no afectó la respuesta tisular al ácido zoledrónico.

Estudio HORIZON-RFT

El HORIZON-RFT fue una investigación internacional, multicéntrica, aleatorizada y controlada con placebo en hombres y mujeres con antecedentes recientes de fractura de cadera. Los participantes fueron asignados al tratamiento con 5 mg de ácido zoledrónico una vez por año o a placebo; la terapia comenzó en el transcurso de los 90 días que siguieron a la reparación quirúrgica de la fractura. Los pacientes recibieron suplementos de calcio y dosis altas de vitamina D, inmediatamente después de la fractura. Ningún enfermo fue apto para el tratamiento con bisfosfonatos por vía oral. El criterio principal de valoración fue la incidencia de nuevas fracturas clínicas. Un total de 1 065 pacientes recibió ácido zoledrónico y 1 062 fueron asignados a placebo; el 76% de la cohorte fue de sexo femenino.

Luego de una mediana de 1.9 año de seguimiento, el índice de fracturas clínicas fue de 8.6% en el grupo de tratamiento activo y de 13.9% en el grupo control, con reducciones del riesgo absoluto y relativo del 5.3% y del 35%, respectivamente. En el grupo de tratamiento activo también se registró una disminución no significativa, del 30%, en el riesgo de una segunda fractura de cadera. El tratamiento con ácido zoledrónico disminuyó en un 28% el riesgo de mortalidad por cualquier causa. La DMO de cadera total aumentó en un 2.6% a los 12 meses, en un 4.7% a los 24 meses y en un 5.5% a los 36 meses; en cambio, en el grupo placebo, la DMO se redujo en 1%, 0.7% y 0.9% en los mismos momentos.

La pirexia, las mialgias y los dolores óseos fueron más comunes en las enfermas que recibieron ácido zoledrónico; la incidencia de efectos adversos graves fue semejante en los dos grupos.

Discusión

En las mujeres con osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento con ácido zoledrónico una vez por año, en dosis de 5 mg por vía intravenosa, redujo en un 40% el riesgo de fracturas de cadera; en el HORIZON-RFT, el mismo esquema, iniciado después de una fractura de cadera, redujo –aunque en forma no significativa– el riesgo de una segunda fractura.

Si bien no existen comparaciones directas para el ácido zoledrónico y otros bisfosfonatos de uso por vía oral, en general, el efecto ha sido más importante con el ácido zoledrónico. No obstante, en las comparaciones indirectas de ácido zoledrónico, alendronato y risedronato no se encontraron diferencias significativas en la eficacia de estos agentes. Cabe destacar, sin embargo, que los criterios de inclusión y exclusión no fueron los mismos en todos los casos; otros aspectos metodológicos de las investigaciones complicaron todavía más la interpretación de los resultados. Por lo tanto, añade el experto, no fue posible establecer con certeza que el ácido zoledrónico sea más eficaz que los bisfosfonatos restantes en términos de la reducción del riesgo de fracturas de cadera.

En el HORIZON-PFT se incluyeron mujeres con antecedentes de fracturas o sin éstos y, por primera vez, se comprobó una reducción del riesgo de fracturas de cadera en las enfermas sin fracturas vertebrales prevalentes. Por lo tanto, el ácido zoledrónico sería eficaz para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, en diversos estadios.

Por otra parte, el HORIZON-RFT demostró, por primera vez, una reducción en la mortalidad entre los pacientes que recibieron ácido zoledrónico; el beneficio se observó alrededor de 16 meses después de comenzado el tratamiento. La reducción del riesgo de fracturas explicó el 2% de la disminución en la mortalidad. En un análisis post hoc, los hombres fueron los que más se beneficiaron, en términos de la mortalidad y de los eventos cardíacos. Los fallecimientos atribuibles a neumonía, tumores y enfermedad cardiovascular se redujeron en los pacientes que recibieron ácido zoledrónico, a pesar de que la incidencia de estas complicaciones fue similar en los dos grupos.

Los primeros bisfosfonatos, de utilización por vía oral, se asocian con índices bajos de persistencia en la terapia. En un estudio reciente, sólo el 46% y el 33% de las mujeres asignadas a tratamiento semanal y diario con bisfosfonatos, respectivamente, permanecían en el estudio al año. Los efectos adversos gastrointestinales son otra limitación importante asociada con el uso de bisfosfonatos por vía oral. En una investigación anterior, los índices de abandono prematuro del tratamiento con raloxifeno y bisfosfonatos, debido a los efectos adversos, fueron elevados. Sin embargo, el efecto protector contra las fracturas sólo se observa en los pacientes que continúan la terapia. La eficacia del ácido zoledrónico se atribuiría, al menos en parte, a su administración por vía intravenosa, con lo cual se mejora la liberación del fármaco a nivel óseo, en comparación con los agentes de uso oral.

La administración por vía intravenosa se acompañaría, también, de efectos más rápidos. En un estudio de comparación, la reducción de los marcadores de resorción ósea a la semana fue significativamente mayor en las pacientes que recibieron ácido zoledrónico, respecto de las enfermas tratadas con alendronato. Aunque las diferencias tendieron a disminuir en el transcurso del tiempo, persistieron al año de seguimiento.

En el HORIZON-PFT, el 81% de las enfermas recibió las tres infusiones; un índice de continuidad, en general, más alto que el referido para otros bisfosfonatos. El índice de finalización del estudio, en el HORIZON-RFT, fue del 71%.

Debido a los criterios de inclusión y exclusión que se aplicaron en estas dos investigaciones, los resultados serían aplicables a la totalidad de los enfermos con mayor riesgo de presentar fracturas.

El riesgo de fracturas es mayor entre los sujetos de más de 75 años; en el HORIZON-PFT, el 2.3% de las mujeres presentó hipocalcemia, es decir, niveles séricos de calcio por debajo de 2.075 mmol/l, 9 a 11 días después de la infusión. Los eventos fueron transitorios y asintomáticos en todos los casos. La incidencia fue más baja todavía en el HORIZON-RFT (del 0.3%), posiblemente en asociación con la dosis de carga de vitamina D, antes de la primera infusión de ácido zoledrónico.

En el HORIZON-PFT, no así en el HORIZON-RFT, la frecuencia de fibrilación auricular grave fue mayor entre las enfermas que recibieron ácido zoledrónico. Los datos al respecto para la totalidad de los bisfosfonatos no han sido concluyentes. Sin embargo, la posibilidad de que la arritmia sea secundaria a la hipocalcemia subclínica y al hiperparatiroidismo secundario justifica la monitorización y la vigilancia continuas.

Una las preocupaciones vinculadas con el uso de los bisfosfonatos más nuevos se vincula con los posibles defectos de la mineralización ósea y el riesgo de supresión excesiva del recambio óseo; estos trastornos, sin embargo, no se observaron en el subgrupo de pacientes del HORIZON, sometidas a biopsia ósea. Igualmente, en un estudio a doble ciego en mujeres posmenopáusicas con DMO baja, este parámetro se mantuvo tanto en el grupo que recibió 5 mg de ácido zoledrónico por año como en las pacientes tratadas con alendronato, en dosis de 70 mg por vía oral por semana, durante un año. No se registraron diferencias entre los grupos en la DMO. Hasta el momento del presente estudio (2009), los datos en conjunto sugerían que el tratamiento con ácido zoledrónico por hasta 3 años era seguro.

Desde 2003, la terapia con bisfosfonatos se ha vinculado con el aumento del riesgo de osteonecrosis de la mandíbula. La incidencia de la complicación, en los enfermos que recibieron infusiones mensuales de pamidronato o ácido zoledrónico para el tratamiento de lesiones óseas asociadas con enfermedades malignas, fue del 1% al 10%. En el HORIZON-PFT se registró un caso en el grupo de tratamiento activo y otro en el grupo placebo; en el HORIZON-RFT no se observó caso alguno. Los estudios anteriores mostraron que la incidencia de osteonecrosis de la mandíbula se vincula directamente con la dosis acumulada, un fenómeno que parece explicar la frecuencia mucho mayor en los pacientes con enfermedades óseas malignas, respecto de los enfermos con osteoporosis o enfermedad de Paget ósea. La información en conjunto no sugiere que el ácido zoledrónico se asocie con riesgo más alto de esta complicación, respecto de otros bisfosfonatos.

Conclusiones

El tratamiento anual con ácido zoledrónico en dosis de 5 mg reduce la incidencia de fracturas de cadera en las mujeres con osteoporosis posmenopáusica. Asimismo, en los pacientes con antecedentes de una fractura de cadera reciente, el ácido zoledrónico tendió a reducir el riesgo de una segunda fractura. En los estudios clínicos, el tratamiento fue muy bien tolerado.

Ref : GINECO, ENDO, DROLZEN.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología