Cambios Metabólicos Asociados con el Tratamiento con Sevelamer en Pacientes con Enfermedad Renal en Estadio Terminal

• AUTOR : Chertow GM, Burke SK, Dillon MA, Slatopolsky E
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Effects of Sevelamer Hydrochloride on the Calcium x Phosphate Product and Lipid Profile of Haemodialysis Patients
• CITA : Nephrology Dialysis Transplantation 14(12):2907-2914, Dic 1999
• MICRO : El presente estudio efectuado en pacientes hemodializados confirmó la eficacia y la seguridad del tratamiento prolongado con sevelamer, en términos de la mejoría del producto de calcio por fósforo y del perfil de lípidos.

Introducción

La insuficiencia renal crónica y la enfermedad renal en estadio terminal (ERET) habitualmente se asocian con hiperfosfatemia e hiperparatiroidismo secundario. Este último es causa de dolor, pérdida de masa ósea, mayor riesgo de fracturas y anemia. Asimismo, diversos estudios sugirieron que el hiperparatiroidismo se asocia con hipertensión arterial, aterosclerosis, prurito y disfunción sexual. El tratamiento estándar de la hiperfosfatemia y del hiperparatiroidismo consiste en la restricción del fósforo en la dieta, en la administración de quelantes del fósforo con calcio o aluminio y, en ocasiones, en la terapia por vía oral o intravenosa de metabolitos de la vitamina D. Sin embargo, se estima que en aproximadamente el 60% de los enfermos no se logran los niveles deseados del fósforo y que en un porcentaje considerable tampoco se controla el hiperparatiroidismo, de modo tal que estos pacientes deben ser sometidos a paratiroidectomía. La hiperfosfatemia es un determinante principal del hiperparatiroidismo, ya que reduce la sensibilidad glandular a los efectos supresores del calcio y la vitamina D.

Los quelantes del fósforo con aluminio son eficaces, pero su absorción sistémica puede asociarse con anemia hipocrómica y microcítica, osteomalacia, miopatías y, en algunos casos, demencia. Por estos motivos, los quelantes del fósforo basados en calcio (QF/Ca) representan los fármacos de elección. No obstante, en un porcentaje considerable de pacientes, estos productos se asocian con hipercalcemia y con mayor riesgo de calcificaciones metastásicas, especialmente en los sujetos que reciben suplementos de vitamina D.

El clorhidrato de sevelamer es un hidrogel de polialilamina, sin aluminio y sin calcio, resistente a la degradación digestiva; el fármaco no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Las aminas protonadas interactúan con los iones de fósforo. En diversos estudios en pacientes con ERET, el sevelamer fue igual de eficaz que el carbonato de calcio o que el acetato de calcio, en términos de la reducción del fósforo; el fármaco fue bien tolerado. El sevelamer también fue útil para controlar el hiperparatiroidismo a corto plazo, para mantener la calcemia dentro de valores normales y para reducir el producto de fosfocálcico (Ca x P). También se ha observado que el sevelamer reduce en un 20% a 30% los niveles del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y aumenta la concentración del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

El objetivo del presente estudio fue determinar la eficacia y la seguridad del sevelamer a largo plazo para controlar la hiperfosfatemia y permitir el uso flexible de metabolitos de la vitamina D, calcio y otros fármacos en forma simultánea, en el contexto de la práctica diaria. Los autores también analizaron si las modificaciones en el perfil de lípidos se mantienen a largo plazo.

Pacientes y métodos

En el estudio participaron 192 enfermos, 185 de los cuales habían formado parte de otros ensayos a corto plazo con sevelamer. Los pacientes debían tener 18 años o más, estar en hemodiálisis tres veces por semana durante los últimos 3 meses como mínimo y haber recibido quelantes de fósforo, basados en calcio o en aluminio, en dosis estables, durante el último mes, ocasionalmente en combinación con metabolitos de la vitamina D. Fueron excluidos los pacientes con enfermedades gastrointestinales graves y con hipertensión arterial o diabetes mal controlada, entre otros criterios de exclusión.

Los enfermos debían haber completado un estudio de aumento gradual de la dosis de sevelamer, en cuyo caso pudieron ingresar en la fase de extensión de la terapia. Sin embargo, antes de continuar con el estudio, los pacientes cumplieron un período libre de tratamiento con quelantes del fósforo. La dosis inicial se basó en la dosis que había tolerado el enfermo con anterioridad y en la incorporación estimada de fósforo en la dieta, entre otros parámetros. Los niveles séricos del calcio y del fósforo se controlaron cada 4 semanas, en tanto que la concentración de la hormona paratiroidea (PTH), del colesterol y de otras variables bioquímicas se determinó en las semanas 2, 10, 18, 26, 34 y 46. La dosis del sevelamer se ajustó en forma mensual, según la necesidad. Las variables asociadas con la diálisis quedaron a criterio del nefrólogo a cargo del enfermo, de modo tal de reproducir al máximo las situaciones que se dan en el ámbito de la práctica diaria. Dos semanas libres de terapia siguieron a la fase de tratamiento activo.

Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t, de Wilcoxon, de Kruskal-Wallis o de Fisher, según el caso. Las modificaciones asociadas con la terapia se compararon respecto de los valores observados al final del período inicial, libre de terapia. Los análisis primarios se realizaron en la totalidad de la cohorte; en subgrupos especificados de antemano se consideraron la dosis del sevelamer (baja [< 5 g]; intermedia [5 g a 6.75 g] y alta [> 6.75 g]) como un indicador de la gravedad de la hiperfosfatemia y los niveles basales del LDLc. Para los análisis post hoc de los niveles de fósforo, calcio y PTH y del producto Ca x P se tuvo en cuenta la terapia con metabolitos de la vitamina D. También se realizó un análisis adicional en los enfermos que completaron el protocolo (n = 123; 64%).

Resultados

La edad promedio de los enfermos fue de 56.1 años (19 a 86 años); el 38% era de sexo femenino. El 54% de los participantes fue de origen afroamericano; el 35%,de raza blanca; un 7% fue de origen hispano; el 2%, asiáticos, y el 1%, de otras razas.

Antes de ingresar al estudio, todos los pacientes utilizaban quelantes del fósforo; 101 pacientes habían participado en un estudio con sevelamer y se incorporaron en la presente investigación después de las 2 semanas libres de tratamiento. El 19%, el 13% y el 14% de los pacientes restantes habían recibido acetato de calcio, carbonato de calcio u otros preparados de calcio, en ese orden. El 2% utilizaba hidróxido de aluminio.

En total, 57, 48 y 87 pacientes recibieron dosis bajas, intermedias o altas de sevelamer, respectivamente; la dosis diaria promedio fue de 6.3 g. Sin embargo, debido a que la adhesión fue del 84% en promedio, la media de la dosis real se redujo a 5.3 g. La edad se correlacionó en forma inversa con la dosis de sevelamer (61.7 años, 56.2 años y 52.3 años, en promedio, en los pacientes que recibieron dosis bajas, intermedias y altas, respectivamente; p = 0.0008). En cambio, el peso corporal promedio se vinculó en forma directa con la dosis (77.9 kg, 79.3 kg y 83 kg, en el mismo orden); la diferencia, sin embargo, no fue estadísticamente significativa. Las restantes variables clínicas y demográficas fueron similares en los tres grupos. El tratamiento con metabolitos de la vitamina D tendió a ser menos frecuente en los pacientes que necesitaron dosis altas de sevelamer (84%, 79% y 66%, entre los enfermos tratados con dosis bajas, intermedias y altas, respectivamente; p = 0.03).

Los niveles séricos promedio del fósforo al final de la fase libre de terapia y al final del tratamiento fueron de 2.81 ± 0.71 mmol/l y de 2.06 ± 0.61 mmol/l, respectivamente. Por lo tanto, el tratamiento se asoció con reducciones de 0.71 ± 0.77 mmol/l (p < 0.0001). Al finalizar las 2 semanas finales sin terapia, los niveles volvieron a aumentar en 0.55 ± 0.61 mmol/l (p < 0.0001). La reducción de la concentración sérica del fósforo fue más pronunciada en los pacientes que recibieron dosis altas: los cambios promedio fueron de -0.61 mmol/l, -0.52 mmol/l y -0.87 mmol/l en los enfermos que recibieron dosis bajas, intermedias y altas, en ese orden. En la misma secuencia, los niveles promedio del fósforo, antes del tratamiento, fueron, de 2.42 mmol/l, 2.74 mmol/l y 3.06 mmol/l, mientras que los valores al final del tratamiento fueron de 1.77 mmol/l, 2.23 mmol/l y 2.19 mmol/l. El sevelamer redujo la concentración plasmática del fósforo, independientemente del tratamiento con metabolitos de la vitamina D. El cambio promedio en los enfermos que aumentaron la dosis de vitamina D fue de -0.55 ± 0.65 mmol/l, en comparación con -0.81 ± 0.81 mmol/l en los pacientes en quienes la dosis de vitamina D no se modificó o se redujo (p < 0.001 para ambas comparaciones). Entre los pacientes que completaron el protocolo, los niveles séricos promedio del fósforo al final del estudio fueron de 1.97 mmol/l.

La concentración promedio del calcio, al final de la etapa previa al tratamiento, fue de 2.28 ± 0.20 mmol/l; los niveles posteriores a la terapia fueron de 2.35 ± 0.20 mmol/l, de modo tal que el cambio fue de 0.08 ± 0.22 mmol/l (p < 0.0001). No se registraron modificaciones importantes en los niveles séricos del calcio desde el final del tratamiento hasta la finalización del estudio. Los incrementos leves, pero significativos, de la calcemia fueron similares en todos los grupos, sin relación con la dosis del sevelamer; la magnitud del aumento tampoco se vinculó con la dosis de vitamina D (media de aumento de 0.12 ± 0.20 mmol/l en los enfermos con incrementos de la dosis respecto de 0.05 ± 0.22 mmol/l en los pacientes en quienes la dosis no se modificó o se redujo). La incidencia promedio de hipercalcemia (niveles séricos de calcio > 2.75 mmol/l) fue < 2%.

El producto Ca x P después de la etapa previa al tratamiento fue de 6.32 ± 1.60 mmol/l, en tanto que al final de la terapia fue de 4.86 ± 1.45 mmol/l, con un cambio promedio de -1.46 ± 1.78 mmol/l (p < 0.0001). Luego de las 2 semanas de la fase final sin tratamiento, el producto Ca x P aumentó en 1.24 ± 1.31 mg/dl (p < 0.0001). La reducción de este parámetro fue más importante en los pacientes que recibieron dosis altas de sevelamer (cambio promedio de -1.20 mmol/l, -1.10 mmol/l y -1.82 mmol/l en los sujetos tratados con dosis bajas, intermedias o altas de sevelamer, respectivamente); los cambios reflejaron las modificaciones registradas en la concentración del fósforo. Los niveles promedio antes del tratamiento fueron, en el mismo orden, de 5.45 mmol/l, 6.37 mmol/l y 6.86 mmol/l, en tanto que los valores al final de la terapia fueron de 4.25 mmol/l, 5.26 mmol/l y 5.05 mmol/l. Los cambios en el producto Ca x P tuvieron lugar independientemente del incremento en la dosis de vitamina D; sin embargo, las disminuciones fueron más importantes en los pacientes en quienes la dosis de la vitamina se mantuvo estable. En el subgrupo de enfermos que completó el protocolo, la media del Ca x P al final del estudio fue de 4.67 ± 1.36 mmol/l.

La mediana de la concentración de la PTH al final del período inicial, libre de terapia, fue de 287 pg/ml. Durante la fase de tratamiento no se produjeron cambios importantes en los niveles de esta hormona (mediana de cambio de -18 pg/ml; p = 0.40). Se comprobó una interacción significativa entre las modificaciones en la concentración de la PTH y la dosis de sevelamer, un indicador de la gravedad de la hiperfosfatemia (mediana de cambio de -55 pg/ml, -16.5 pg/ml y +10 pg/ml en los enfermos que recibieron dosis bajas, intermedias y altas de sevelamer, respectivamente; p = 0.003). Las modificaciones fueron independientes de los incrementos en la dosis de vitamina D. La mediana de la PTH, en los sujetos que completaron el estudio, fue de 225 pg/ml. Los autores destacan que la concentración de la PTH se controló sin que se registrara hipercalcemia.

Los niveles promedio del LDLc se modificaron en -0.82 mmol/l con el tratamiento (p < 0.0001), que representó un descenso del 30% respecto de los valores basales. La concentración del HDLc se modificó, en promedio, en 0.15 ± 0.29 mmol/ (p < 0.0001; aumento del 18% respecto de las cifras basales). Los niveles de los triglicéridos no se modificaron en forma importante. Los cambios en los niveles del LDLc y del HDLc se vincularon con las concentraciones basales, es decir, que los enfermos con niveles iniciales más altos de LDLc fueron los que presentaron las reducciones más notables, en asociación con el tratamiento con sevelamer.

El magnesio aumentó considerablemente con la terapia con sevelamer (0.04 ± 0.12 mmol/l en promedio, p = 0.0007). Los niveles de ácido úrico se redujeron sustancialmente (cambio promedio de -47.6 ± 77.3 µmol/l; p < 0.0001). La concentración del cloro aumentó en 1.3 ± 4.2 mmol/l en promedio (p < 0.0001), al igual que los niveles del bicarbonato (cambio promedio de 1.3 ± 4.8 mmol/l; p = 0.0003). La relevancia clínica de estos hallazgos, sin embargo, no se conoce. No se produjeron cambios en los niveles promedio de la albúmina, de las proteínas totales, de las enzimas hepáticas o de la bilirrubina. La fosfatasa alcalina aumentó sustancialmente en 32.3 ± 72.6 U/l (p < 0.0001). No se registraron cambios en los niveles de las vitaminas liposolubles A y E.

Discusión y conclusión

Los resultados del presente estudio a largo plazo indicaron que el sevelamer es eficaz para reducir los niveles séricos del fósforo en los pacientes hemodializados; en consecuencia, el producto Ca x P también se redujo. Los beneficios asociados con el tratamiento fueron sostenidos.

Los niveles séricos del calcio aumentaron levemente, pero en forma significativa, incluso entre los enfermos en quienes las dosis de vitamina D no se modificaron o se redujeron. Este fenómeno podría obedecer a los efectos del sevelamer en el tracto digestivo y al menor depósito tisular de cristales de fosfato cálcico.

El aumento moderado en los niveles de bicarbonato confirma que el sevelamer no se asocia con acidosis metabólica; la disminución leve del ácido úrico, por otra parte, obedecería a la fijación competitiva de los uratos, otros aniones orgánicos. Los incrementos en la concentración de la fosfatasa alcalina probablemente sean atribuibles a los efectos del sevelamer sobre el metabolismo de los ácidos biliares.

Sin embargo, señalan los autores, la reducción del Ca x P es, sin duda, el hallazgo con mayor relevancia clínica. De hecho, en un estudio previo, el producto Ca x P se asoció en forma directa con la mortalidad y diversos trabajos demostraron que los niveles más altos del producto Ca x P inducen calcificación vascular y menor supervivencia. Posiblemente, la disminución relativa de este producto, en 0.4 a 0.8 mmol/l, se asocie con beneficios clínicos importantes.

Los efectos del sevelamer sobre el perfil de lípidos también merecen atención especial, ya que la mayoría de los trabajos con agentes hipolipemiantes excluyó, en forma sistemática, a los pacientes con ERET. Los efectos del sevelamer sobre los niveles del LDLc y del colesterol total podrían mejorar la evolución cardiovascular y la supervivencia. La prevención es particularmente importante en este grupo de pacientes, ya que los índices de supervivencia al año, en los sujetos con ERET, son inferiores al 50%.

El tratamiento redujo la concentración de fósforo; sin embargo, la disminución no sería óptima y probablemente se requieran ajustes de la dosis, así como también una terapia más intensiva del hiperparatiroidismo.

En conclusión, los resultados del presente ensayo indicaron que la terapia con sevelamer durante un año, en los enfermos hemodializados, se asocia con reducciones sostenidas de los niveles séricos del fósforo y con un control adecuado del hiperparatiroidismo, sin hipercalcemia. El sevelamer también indujo cambios favorables persistentes en el producto Ca x P y en el perfil de los lípidos; los estudios futuros ayudarán a definir el papel de este agente en el tratamiento de la hiperfosfatemia y de otras complicaciones metabólicas en los enfermos con ERET.

Ref : NEFRO, POSTILINE.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología