Comparación entre los Quelantes de Fosfato en la Terapia de la Insuficiencia Renal Crónica

• AUTOR : Raggi P, Vukicevic S, Spiegel DM y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ten-Year Experience with Sevelamer and Calcium Salts as Phosphate Binders
• CITA : Clinical Journal of the American Society of Nephrology 5(S1):31-40, Ene 2010
• MICRO : La elección de los quelantes de fósforo en pacientes con osteopatía secundaria a insuficiencia renal crónica no debe fundamentarse sólo en la fosfatemia, sino en los potenciales beneficios adicionales sobre la homeostasis mineral, la histomorfometría ósea, el árbol vascular y los índices de mortalidad.

Introducción

La mayoría de los pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) presenta alteraciones del metabolismo del calcio, el fósforo, la vitamina D y la parathormona (PTH). La hiperfosfatemia se define como un marcador de IRC avanzada y se correlaciona con alteraciones del metabolismo mineral y esquelético, así como con mayor riesgo de morbilidad y mortalidad, en el marco de la aparición de calcificaciones vasculares y de los tejidos blandos.

En estudios clínicos aleatorizados, tanto el sevelamer como los compuestos cálcicos con capacidad quelante del fósforo se relacionaron con la reducción de la fosfatemia. No obstante, en algunas experiencias de laboratorio se ha sugerido que la hipercalcemia podría inducir también calcificación vascular (CV). En cambio, además de su utilidad para disminuir la fosfatemia, el sevelamer se vincula con beneficios adicionales, como la reducción de otros biomarcadores, como la uricemia, la proteína C-reactiva (PCR) y el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc).

En la presente revisión se describe una síntesis de los efectos de las sales de calcio y el sevelamer en el tratamiento de la hiperfosfatemia, así como su acción en los pacientes con osteopatías y alteraciones metabólicas vinculadas con la IRC.

Efectos sobre los biomarcadores

Un biomarcador se define como un parámetro indicador de un estado biológico. Estas variables se determinan de modo objetivo y se consideran un marcador de un proceso biológico normal o patológico o, bien, una respuesta a una intervención terapéutica. Cuando una terapia modifica los niveles de un biomarcador relacionado en forma directa con una mejoría de la salud, esta variación podría considerarse un equivalente de beneficio clínico. Entre los biomarcadores que caracterizan a la IRC se destacan los factores de riesgo vascular (colesterol total y LDLc, apolipoproteína B) y los parámetros de inflamación (PCR, beta2-microglobulina).

Se ha observado que el sevelamer se relaciona con la reducción del colesterol total y el LDLc, atribuida a la inhibición de la absorción intestinal de estos lípidos. Asimismo, este fármaco se ha vinculado con la disminución de la concentración de reactantes de fase aguda, como la PCR y la apolipoproteína B. En este contexto, la fetuína-A es un reactante negativo de fase aguda que forma parte de los procesos de remodelado óseo a nivel fetal; esta proteína actúa mediante la inhibición del depósito de cristales fosfocálcicos. La reducción de los niveles circulantes de fetuína-A se correlaciona con el incremento de las CV. En un ensayo clínico en el que participaron pacientes no diabéticos con IRC en estadio IV se advirtió un aumento significativo de la concentración sérica de fetuína-A tras la administración de sevelamer. Sin embargo, este efecto no se reconoció ante la terapia con acetato de calcio.

Asimismo, en 3 estudios aleatorizados se señaló que el sevelamer se asoció con eficacia similar a las sales de calcio en su efecto quelante del fósforo, sin provocar hipocalcemia. En una comparación directa, la acción de ambos tratamientos sobre los niveles de PTH fue similar. La fosfatemia es un indicador poco apropiado de la retención total de fósforo, mientras que el factor de crecimiento de los fibroblastos tipo 23 (FGF-23) es un inhibidor de la reabsorción de este mineral a nivel del túbulo distal, cuyos niveles se incrementan en relación con el deterioro funcional renal. En sujetos en hemodiálisis, la concentración de FGF-23 se correlaciona en forma moderada con el contenido coronario de calcio estimado por imágenes. En consecuencia, el FGF-23 podría considerarse un marcador relevante de la acción de las terapias quelantes del fósforo. En este sentido, en algunos estudios clínicos se ha observado que tanto el sevelamer como el acetato de calcio se vinculan con la reducción de la concentración de FGF-23, si bien este efecto parece significativamente más pronunciado para el sevelamer.

Acciones sobre las CV

Los individuos con IRC presentan mayor riesgo de CV, que se definen como factores predictivos significativos de morbimortalidad. Las variables relacionadas con las CV en seres humanos incluyen el fósforo, el pirofosfato, el FGF-23, el calcio, la PTH y la aldosterona, entre otros. En numerosos ensayos se informó una correlación entre la hiperfosfatemia y el incremento de la prevalencia de CV y calcificaciones valvulares en pacientes con IRC moderada a grave. El efecto de diversos quelantes del fósforo sobre las CV y la rigidez arterial ha sido motivo de debate. En algunos de estos ensayos se ha sugerido que el riesgo de CV o de rigidez arterial es más elevado en los pacientes que utilizan sales cálcicas como quelantes, en comparación con aquellos que emplean sevelamer.

En el ensayo Treat-to-Goal, 200 pacientes en tratamiento con hemodiálisis fueron divididos de modo aleatorio para recibir sales cálcicas o bien sevelamer como quelantes de fósforo durante 52 semanas. La mediana del porcentaje de variación del puntaje de calcificación coronaria fue significativamente más acentuada en los pacientes que recibieron sales de calcio, en comparación con los participantes tratados con sevelamer. Asimismo, la supresión de los niveles de PTH intacta hasta el umbral deseado se logró en una proporción significativamente mayor de casos entre los individuos que recibieron sales cálcicas. Sin embargo, en el ensayo Calcium Acetate Renagel Evaluation 2 (CARE-2), en el que participaron sujetos con IRC e hiperfosfatemia, la terapia con sevelamer no fue inferior al tratamiento con sales cálcicas en términos de la progresión del puntaje de calcificación coronaria. De todos modos, se admiten algunas limitaciones en el protocolo CARE-2, entre las que sobresale el uso frecuente de estatinas entre los participantes tratados con sevelamer.

Los investigadores enfatizan que, de acuerdo con los resultados de algunos estudios clínicos con pacientes con IRC, la administración de sales cálcicas quelantes del fósforo podría acelerar la progresión de las CV. No obstante, las conclusiones de los diversos ensayos no son congruentes, en el marco de las diferencias en el diseño de los protocolos, la concentración de calcio de las soluciones de diálisis y el nivel de control de la PTH, entre otras.

Efectos sobre el tejido óseo

El calcio desempeña un papel relevante en el incremento del máximo de masa ósea durante la juventud y contribuye a la prevención de la osteoporosis en individuos de mayor edad. Sin embargo, no se dispone de estudios en los que se haya demostrado que la administración exógena de calcio reduzca el riesgo de osteoporosis o incremente la densidad mineral ósea en sujetos con IRC.

En relación con la información disponible, los quelantes sin contenido cálcico y el sevelamer se asociarían con efectos diferenciados sobre el esqueleto, en términos del recambio óseo, la mineralización y el volumen; la repercusión de estas acciones sobre la fortaleza y el crecimiento aún deben definirse. En este sentido, mientras que en los adultos con IRC en estadio V se describe la osteopatía adinámica, los niños afectados presentan recambio óseo elevado, con osteodistrofia urémica mixta y osteítis fibrosa. Estas anomalías descritas en pacientes pediátricos se relacionan con mayor riesgo de fracturas, deformaciones y alteraciones del crecimiento. En cambio, la osteopatía adinámica de los adultos da lugar a hipercalcemia y CV. En función de los resultados de algunos estudios, los autores postulan que, en comparación con las sales cálcicas quelantes, el sevelamer podría modificar de modo favorable la histología ósea en el contexto de estas osteopatías. En modelos experimentales, el sevelamer evita la osteodistrofia renal en animales con IRC, con normalización de parámetros histomorfométricos, como el volumen del hueso trabecular y las variables de mineralización. Asimismo, el sevelamer podría incrementar la tasa de formación ósea en modelos experimentales de osteopatía renal adinámica. Por el contrario, el fármaco no parece incrementar el recambio óseo en individuos con osteodistrofia renal.

Efectos sobre la mortalidad

Se dispone de escasos estudios acerca de la evaluación de diferencias en la mortalidad en función de la terapia con sales cálcicas quelantes de fósforo o sevelamer. En 2 protocolos en los que se incluyeron pacientes en tratamiento con hemodiálisis se señaló mayor supervivencia entre los individuos que recibieron sevelamer. En un modelo prospectivo y aleatorizado con una mediana de seguimiento de 44 meses (n = 127) se verificó una tasa significativamente mayor de mortalidad por todas las causas entre los enfermos tratados con sales cálcicas. En un estudio retrospectivo de cohortes en el que se incluyeron datos de 1 377 individuos con IRC que requirieron hemodiálisis, el sevelamer se asoció con mayor supervivencia, aun tras el ajuste estadístico por variables de confusión.

No obstante, en las normativas del Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) se ha señalado una ausencia de diferencias estadísticamente significativas entre ambos esquemas de tratamiento en términos de mortalidad. Sin embargo, en opinión de los autores, se dispone de información científica suficiente para reasegurar las ventajas del sevelamer en relación con el uso de las sales cálcicas en términos de la supervivencia.

Conclusiones

Los nexos entre el metabolismo óseo y las afecciones cardiovasculares, aunque no han sido definidos en su totalidad, permiten concebir el concepto de vías patogénicas en común. Si bien tanto las sales cálcicas como el sevelamer constituyen terapias eficaces de la hiperfosfatemia, el exceso de calcio originado por efecto de los suplementos, los quelantes y las soluciones de diálisis puede inducir hipercalcemia, CV y, potencialmente, modificar la histología ósea y la tasa de mortalidad. En diversos estudios, así como en las normativas KDIGO, se ha sugerido que el uso de sevelamer se correlaciona con menor incidencia de hipercalcemia y CV, en comparación con los quelantes basados en sales cálcicas. Los expertos agregan que el sevelamer parece vincularse, además, con ventajas en la supervivencia, que requieren corroborarse en estudios prospectivos y aleatorizados.

De este modo, los autores concluyen que la elección de los quelantes de fósforo en pacientes con osteopatía secundaria a IRC no debe fundamentarse sólo en la fosfatemia, sino en los potenciales beneficios adicionales sobre la homeostasis mineral, la histomorfometría ósea, el árbol vascular y los índices de mortalidad.

Ref : NEFRO, POSTILINE.

Especialidad: Bibliografía - Nefrología