La Lacosamida es un Antiepiléptico Diferente

• AUTOR : Errington A, Stöhr T, Heers C, Lees G
• TITULO ORIGINAL : The Investigational Anticonvulsant Lacosamide Selectively Enhances Slow Inactivation of Voltage-Gated Sodium Channels
• CITA : Molecular Pharmacology 73(1):157-169, 2008
• MICRO : La lacosamida inhibe las corrientes de sodio mediante canales dependientes del voltaje. A diferencia de otras drogas antiepilépticas, la lacosamida afecta la inactivación lenta de los canales y la manipulación de ese proceso de inactivación hace que este fármaco sea muy promisorio como anticonvulsivante.

Introducción

La lacosamida es un anticonvulsivante novedoso, muy promisorio para el tratamiento de las crisis parciales (con generalización secundaria o sin ella) y del dolor asociado con neuropatía diabética. Actualmente, está siendo evaluada en ensayos clínicos en fase III. En ensayos preclínicos demostró tener mayor potencia que la difenilhidantoína y el fenobarbital.

El mecanismo de acción de la lacosamida a nivel molecular aún es desconocido. Diversos estudios han demostrado que no presenta afinidad por los receptores AMPA, GABAA, GABAB, 5-HT y D y que no afecta corrientes evocadas por sus ligandos, aunque sí reduce la incidencia de corrientes espontáneas postsinápticas, ya sean excitatorias o inhibitorias. Todos estos datos llevan a la conclusión de que la lacosamida no interactúa con sitio de unión conocido para anticonvulsivantes a nivel de los receptores sinápticos.

Los resultados obtenidos en estudios neurofisiológicos muestran que la lacosamida tiene un perfil similar a otros fármacos antiepilépticos, como la carbamazepina, la lamotrigina y la difenilhidantoína. En la actualidad se acepta que estos tres compuestos comparten un mecanismo primario de acción: la alteración del umbral de inactivación rápida de los canales de sodio dependientes del voltaje (CSDV). Sin embargo, los estudios de descarga repetitiva sostenida demostraron que, en comparación con la carbamazepina, la lamotrigina y la difenilhidantoína, la lacosamida tiene un efecto significativo pero mucho más sutil en cada espiga individual. Este resultado también mostró que el anticonvulsivante en estudio podría actuar, al menos parcialmente, por medio de la inhibición de CSDV.

Se evalúan las hipótesis de que la lacosamida sería un modulador de los CSDV que parece requerir condiciones biofísicas o sitios de unión distintos a los de otros anticonvulsivantes para ejercer su acción inhibitoria y que esa acción es única debido a que promueve la inactivación lenta de los CSDV, a diferencia de los fármacos antiepilépticos anteriormente mencionados.

Materiales y métodos

Se utilizaron cultivos celulares de neocorteza primaria de embriones de ratas Sprague-Dawley y de células de neuroblastoma de ratón NE-115, además de fórmulas con carbamazepina, lamotrigina y difenilhidantoína en solución fisiológica con dimetilsulfóxido.

Resultados

Electrofisiología: neuronas neocorticales primarias

La lacosamida inhibió profundamente el disparo de corrientes inducidas por despolarización lenta, al igual que lo observado para carbamazepina y difenilhidantoína. Sin embargo, ante despolarizaciones rápidas, la latencia y las espigas resultantes no fueron afectadas por la lacosamida y sí por los demás fármacos, que aumentaron la latencia y redujeron el disparo de corrientes.

En estudios de descarga repetitiva sostenida (que muestran similitudes con la fisiopatología de la epilepsia), la lacosamida causó un descenso reversible y dependiente de su concentración en la frecuencia media de disparos, al igual que la difenilhidantoína, la carbamazepina y la lamotrigina. A diferencia de estas últimas, la lacosamida no alteró las espigas iniciales, incluso en concentraciones elevadas. Esto lleva a considerar que la lacosamida puede unirse a un sitio distinto al que utilizan los demás anticonvulsivantes o que su unión al sitio es más lenta.

Electrofisiología: neuronas de neuroblastoma de ratón NE-115

La lacosamida redujo los picos de corriente de sodio sin cambios en el umbral. Debe destacarse que el S-estereoisómero tuvo un efecto despreciable sobre los mismos parámetros.

Ante la aplicación de un pulso previo hiperpolarizante, la acción de la lacosamida no se vio significativamente alterada, lo que contrasta con lo observado para la carbamazepina, la difenilhidantoína y la lamotrigina.

La exposición de las células a altas frecuencias de pulsos demostró que, mientras que la lamotrigina, la carbamazepina y la difenilhidantoína disminuyen la amplitud de la corriente, la lacosamida arrojó resultados casi idénticos con los de la prueba de control sin fármacos.

Mientras que la tríada de anticonvulsivantes actualmente en el mercado mostró cambios hiperpolarizantes en las curvas de inactivación, la lacosamida no produjo modificaciones significativas en la inactivación de las corrientes de sodio. La carbamazepina produjo una inhibición de la recuperación de los canales de sodio luego de la inactivación rápida, hecho no observado con la lacosamida. Además, ésta estimuló la entrada de los canales en un estado de inactivación lenta en forma dependiente de la concentración del fármaco y logró potenciales de membrana más hiperpolarizados luego de alcanzar ese estado. La tasa de recuperación de los canales desde el estado inactivado no fue afectada.

Discusión y conclusión

Ha quedado demostrado que las corrientes a través de CSDV son sensibles a la inhibición de la lacosamida y que esta inhibición es distinta a la causada por los anticonvulsivantes orientados a la inactivación rápida como la carbamazepina, la lamotrigina y la difenilhidantoína. Estos tres fármacos comparten un sitio de unión en estos canales y aumentan el efecto ante altas frecuencias de descarga. Estos hallazgos pueden explicarse de dos maneras: por un lado, existe la posibilidad de que la lacosamida interactúe con el sitio de unión de alta afinidad y una tasa de unión extremadamente baja en forma distinta a la de los demás compuestos. Esto explicaría la instalación lenta de la inhibición por lacosamida, en comparación con las otras drogas estudiadas. Por el otro lado, una explicación más probable señala que la lacosamida podría disminuir la disponibilidad de los canales de sodio porque facilitaría el mecanismo fisiológico intrínseco de su inhibición por medio de la unión a un sitio de acción distinto al de la carbamazepina, la difenilhidantoína y la lamotrigina. La manipulación farmacológica de este proceso inhibitorio podría tener un efecto poderoso en las despolarizaciones paroxísticas asociadas con la actividad celular epileptiforme, por lo cual la lacosamida poseería un futuro promisorio como anticonvulsivante.

Otros estudios recientemente publicados sugieren que ciertos analgésicos opioides, la carbamazepina y un congénere de la difenilhidantoína, que se encuentra en estudios preclínicos, promoverían la inactivación lenta de los CSDV, pero las pruebas de pinzamiento (clamp)demostraron que, a diferencia de la lacosamida, todos estos fármacos interactúan en forma concurrente con la inactivación rápida.

Los mecanismos submoleculares involucrados en la inactivación lenta son muy poco conocidos. Al ser un modificador selectivo de ese proceso, la lacosamida podría ser una herramienta útil en la comprensión de los dominios del CSDV que regulan la disponibilidad de la molécula mediante este proceso.

En modelos utilizados para estudiar el dolor asociado con la neuropatía diabética, la lacosamida demostró alta eficacia contra la hiperalgesia mecánica y la alodinia térmica, campos en los cuales la lamotrigina fue completamente inactiva. Esto significa que la facilitación de la inactivación lenta de los CSDV o una interacción de la lacosamida con la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina (CRMP-2) resultan en un perfil farmacológico distintivo, en comparación con otras drogas que afectan la inactivación rápida de los CSDV.

En resumen, los resultados expuestos sugieren que la lacosamida posee mecanismos de acción distintos a los de los anticonvulsivantes más utilizados en los últimos años. En su lugar, la lacosamida altera la reorganización de los CSDV, apuntalando la inactivación lenta y acelerando la entrada de los canales a ese estado. En las dosis usadas en los ensayos clínicos queda demostrado que el fármaco produce una modulación de la inactivación lenta del CSDV suficiente para disminuir la capacidad de las neuronas piramidales para mantener descargas sostenidas, característica principal de las neuronas de los focos epilépticos.

Ref : NEURO, VIMPAT.

Especialidad: Bibliografía - Neurología