Describen la Utilización de Melatonina de Liberación Prolongada en Pacientes de Edad Avanzada

• AUTOR : Lyseng-Williamson KA
• TITULO ORIGINAL : Melatonin Prolonged Release: In the Treatment of Insomnia in Patients Aged > 55 Years
• CITA : Drugs & Aging 29(11):911-923, Nov 2012
• MICRO : La melatonina de liberación prolongada es una alternativa para la terapia del insomnio primario en pacientes de edad avanzada, dado que se asocia con la normalización del ciclo sueño/vigilia, la calidad del sueño y la funcionalidad diurna, en el contexto de una muy buena tolerabilidad.

Introducción

El insomnio es una alteración del sueño que se asocia con deterioro funcional durante la vigilia y alteraciones del estado de ánimo y la calidad de vida relacionada con la salud. También se caracteriza por dificultades persistentes para conciliar el sueño, incapacidad para mantenerlo e inapropiada calidad del descanso en presencia de una oportunidad adecuada para dormir. El diagnóstico de insomnio requiere que los síntomas provoquen repercusiones deletéreas sobre la funcionalidad diurna. Esta alteración se define como transitoria, si está asociada con un evento particular y tienen una duración menor de 30 días, o crónica; a su vez, el insomnio crónico se define como primario, sin causa definida, o secundario a otros procesos.

Este trastorno presenta elevada prevalencia en los individuos de mayor edad, dado que el tiempo de sueño con ondas profundas o lentas es más reducido. Los cambios en el ritmo circadiano asociados con el envejecimiento parecen desempeñar un papel en el insomnio primario de los ancianos. En este sentido, se advierte que la melatonina forma parte relevante de la regulación circadiana del ciclo sueño/vigilia.

La terapia del insomnio involucra estrategias no farmacológicas y la administración de fármacos. La droga potencialmente ideal para la terapia del insomnio debe mejorar el inicio, la calidad y el mantenimiento del sueño; asimismo, este producto tiene que provocar la optimización de la funcionalidad diurna y la calidad de vida, con ausencia de reacciones adversas sobre la función psicomotora, ataxia, trastornos respiratorios u otros efectos como la dependencia, la tolerancia y el insomnio de rebote. Aunque las benzodiazepinas se emplean como agentes hipnóticos, estos fármacos se caracterizan por diversos efectos adversos, entre los que se encuentra la afectación de los ritmos circadianos. A pesar de la utilización de otros productos que interactúan con el receptor de las benzodiazepinas (zaleplón, zolpidem, zopiclona) o de melatonina (ramelteón), estos fármacos se asocian con riesgo de efectos adversos. En este contexto, la formulación de melatonina de liberación prolongada (LP) ha sido aprobada para el tratamiento del insomnio primario con mala calidad del sueño en sujetos mayores de 55 años.

En esta revisión se presenta una síntesis de la eficacia clínica y la tolerabilidad de la melatonina de LP en pacientes ancianos con insomnio primario.

Farmacodinamia

La melatonina es una indolamina sintetizada en la glándula pineal a partir del triptófano, que se libera con ritmo circadiano. Mediante su interacción con el receptor melatoninérgico MT1, la melatonina atenúa la descarga neuronal en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo e induce el sueño. La unión con los receptores MT2 se asocia con el mantenimiento del ritmo circadiano y la alternancia del ciclo sueño/vigilia.

Por consiguiente, la administración exógena de melatonina podría asociarse con beneficios en términos de la inducción del sueño, en especial en individuos mayores de 55 años con insomnio primario, que se caracterizan por menor producción nocturna de melatonina.

En estudios controlados, aleatorizados y a doble ciego en los que participaron individuos de edad avanzada se ha evaluado el efecto de la administración de 2 mg diarios de melatonina de LP durante 3 semanas. Con este objetivo se cuantificaron variables objetivas mediante actígrafos y registros de polisomnografía. En modelos de grupos cruzados, la indicación de melatonina de LP se asoció con mejoría significativa de la eficiencia del sueño y del tiempo del despertar posterior al descanso, en comparación con el placebo. En estos estudios no se verificaron diferencias en el tiempo de latencia o en la duración total del sueño. En cambio, en los protocolos de grupos paralelos, en los que participaron sujetos de edad avanzada, se comprobó la reducción significativa de la latencia del sueño luego de la indicación de melatonina de LP, sin variaciones en la arquitectura del sueño en los registros de polisomnografía.

Por otra parte, a diferencia de lo informado para el zolpidem, la administración nocturna de melatonina de LP en pacientes ancianos no se correlaciona con alteraciones de la función psicomotriz, la memoria o la capacidad para conducir vehículos la mañana siguiente. Del mismo modo, no se comprobaron alteraciones de la estabilidad postural en sujetos de edad avanzada que recibían 2 mg nocturnos de melatonina de LP respecto de las alteraciones descritas con la terapia con 10 mg de zolpidem.

En relación con las interacciones farmacológicas, se ha señalado que el consumo de alcohol reduce la eficacia de la melatonina de LP y, en otro orden, se reconoce que los efectos sedantes de las benzodiazepinas y los hipnóticos no benzodiazepínicos pueden incrementarse ante el uso simultáneo de melatonina de LP. La secreción endógena de melatonina a partir de la glándula pineal se modifica por la acción de agonistas o antagonistas adrenérgicos, benzodiazepinas, alcohol, triptófano u opioides, entre otros fármacos, pero no se ha definido la existencia de interacciones entre estas moléculas y la terapia con 2 mg de melatonina de LP.

Farmacocinética

Los datos relativos a la farmacocinética de la melatonina de LP se han reunido a partir de estudios en voluntarios sanos e información de la European Medicines Agency. La biodisponibilidad de este producto es reducida y se asocia con acentuada variabilidad interindividual, que se origina en un acentuado metabolismo de primer paso. La administración conjunta con alimentos retrasa la absorción y reduce la concentración plasmática máxima. Asimismo, aunque no se reconocen diferencias entre los efectos farmacodinámicos de la melatonina en función del sexo, se describen mayores concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en las mujeres. En otro orden, el 60% de la dosis de melatonina se une con las proteínas circulantes, con distribución en todos los tejidos. Esta molécula se metaboliza por acción de las isoenzimas CYP1A1 y CYP1A2 del sistema enzimático citocromo P450, con una vida media de eliminación de 3.5 a 4 horas y sin acumulación ante la administración de dosis repetidas.

Eficacia terapéutica

Se dispone de 2 estudios clínicos, aleatorizados y controlados, de duración limitada (3 semanas), en los que se evaluó la eficacia de la melatonina de LP para la inducción del sueño en sujetos mayores de 55 años con insomnio primario. En esos ensayos se comprobaron repercusiones positivas sobre la proporción de pacientes con respuesta terapéutica. De igual forma, en otro estudio aleatorizado y controlado con placebo, de 6 meses de duración, se informó que la terapia con 2 mg de melatonina de LP se asoció con efectos favorables en variables como la latencia del sueño, la facilidad para conciliar el sueño y las variables asociadas con la calidad de vida relacionada con la salud. Además, en un análisis post hoc de los datos combinados de diversos estudios se comprobó que la terapia con 2 mg de melatonina de LP fue útil para el tratamiento del insomnio primario en pacientes hipertensos.

La eficacia de esta estrategia terapéutica en el contexto de períodos más prolongados fue evaluada en un estudio de 26 semanas y en seguimientos prospectivos a largo plazo por 6 a 12 meses. Los beneficios sobre los parámetros del sueño, en los pacientes mayores de 55 años, que se describieron en las 3 primeras semanas de tratamiento se mantuvieron o incrementaron durante los 6 meses de seguimiento.

Asimismo, se destaca que, tanto en modelos aleatorizados y controlados como en estudios prospectivos, se comprobó que la terapia con 2 mg de melatonina de LP resultó más útil que el placebo para facilitar la interrupción de la administración de benzodiazepinas en pacientes que deseaban dejar de recibir estos hipnóticos.

Tolerabilidad

La melatonina de LP ha sido un tratamiento bien tolerado tanto en modelos a corto plazo como en estudios a largo plazo, con un perfil de seguridad similar al del placebo. En un análisis combinado de los datos de diversos estudios clínicos de tratamiento con 2 mg de melatonina de LP, los efectos adversos más frecuentes fueron la cefalea, la nasofaringitis, la lumbalgia y las artralgias, con una prevalencia similar para el placebo y para la intervención terapéutica. La terapia con melatonina de LP fue bien tolerada en subgrupos específicos, como los ancianos, los individuos con afecciones cardiovasculares, los pacientes con hipertensión nocturna, los enfermos con diabetes tipo 2 y aquellos con hiperplasia prostática benigna.

En otro orden, la interrupción del tratamiento a corto o a largo plazo con 2 mg de melatonina de LP no ha sido asociada con insomnio de rebote en los ensayos clínicos. En cambio, esta interrupción se correlaciona con el deterioro de los parámetros del sueño hasta niveles similares o incluso superiores a los valores previos a la terapia.

Dosis y administración

La melatonina de LP se encuentra aprobada en la Unión Europea como monoterapia a corto plazo del insomnio primario con mala calidad del sueño en pacientes no menores de 55 años. La dosis recomendada es de 2 mg, administrados después de la cena, por un período de hasta 13 semanas.

Dado el potencial de interacciones farmacocinéticas no se recomienda el uso conjunto de melatonina de LP con fluvoxamina, metoxipsoralenos, cimetidina, estrógenos y alcohol; asimismo, se propone evitar su utilización en individuos con disfunción hepática o con afecciones autoinmunitarias.

Conclusiones

La melatonina de LP es una alternativa para la terapia del insomnio primario en pacientes de edad avanzada, dado que se asocia con la normalización del ciclo sueño/vigilia, la calidad del sueño y la funcionalidad diurna, en el contexto de una muy buena tolerabilidad.

Ref : NEURO, GERIAT.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría - Neurología