Moduladores de Quinasas Dependientes de Ciclinas como Tratamiento del Cáncer

• AUTOR : Gallorini M, Cataldi A, Di Giacomo V
• TITULO ORIGINAL : Cyclin-Dependent Kinase Modulators and Cancer Therapy
• CITA : Biodrugs 26(6):377-391, 2012
• MICRO : Las quinasas dependientes de ciclinas actúan en distintas fases del ciclo celular como sus reguladoras. La acción inhibitoria de algunos fármacos permitiría actuar sobre el ciclo celular de las células tumorales para «reprogramarlo» y detenerlo de manera indefinida.

Introducción

El ciclo de replicación de las células eucariotas es bastante prolongado y la frecuencia de la división celular varía entre las distintas especies a las que las células pertenecen. Existen moléculas que regulan el ciclo celular y que están genéticamente programadas, así como lo están las señales de control que aseguran que todos los eventos que suceden en cada fase del ciclo se completen antes de que la célula ingrese a la fase siguiente. Dentro de estas moléculas se encuentran las quinasas dependientes de ciclinas (CDK [cyclin-dependent kinases]), enzimas que activan o inactivan otras proteínas involucradas en el ciclo de replicación celular.

El hallazgo de estas quinasas permite comprender el mecanismo que se encuentra detrás del crecimiento incontrolado de algunas células tumorales. Es sabido que, en algunos tumores, los niveles celulares de CDK están por encima de lo normal. Estos hallazgos permitirían «reprogramar» las células tumorales mediante agentes farmacológicos y detener el ciclo de replicación celular indefinidamente.

Regulación del ciclo celular mediante las CDK

En las células eucariotas existen cuatro complejos de CDK (CDK-G1, CDK-G1/S, CDK-M y S); cada uno es capaz de fosforilar diferentes grupos de proteínas que actúan en la regulación del ciclo de replicación celular. En la fase G1, la más larga del ciclo, se produce el metabolismo celular normal y los procesos de crecimiento. La entrada y la progresión a través de esta fase están reguladas por la CDK4-6 y la CDK2. La proteína RB1 (retinoblastoma) es el inhibidor principal de la proliferación celular porque es capaz de inactivar factores de transcripción. En la fase S, regulada por las CDK1 y 2, se sintetiza y replica el ADN. La fase M es la de mitosis celular. El factor promotor de la mitosis está formado por el complejo ciclina B-CDK1, responsable de la fosforilación de los filamentos mitóticos.

Mecanismos moleculares en la activación e inhibición de las CDK

Los procesos que llevan a la activación de las CDK se dividen en tres estadios: la fase inactiva representada por la proteína monomérica, la fase parcialmente activada en la que se forman los complejos ciclina-CDK y el estadio o fase activa en el que las CDK fosforilan los complejos ciclina-CDK.

Las CDK pueden ser inhibidas por dos familias de inhibidores en cualquiera de sus fases de activación: los INK 4 (CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C y CDKN2D), que compiten con la ciclina D en su unión con las CDK4 y 6, y los KIP (CDKN1A, CDKN1B y CDKN1C), que sólo inhiben la CDK2.

Vía relacionada con las CDK en las células cancerosas

Las vías de señalización en las células neoplásicas están alteradas. En la mayoría de los cánceres se aprecia la disminución de la expresión de CDKN2A por deleción genética o silenciamiento transcripcional por metilación; por lo tanto, las células cancerosas crecen de manera incontrolada por aumento de la ciclina D intracelular. La inhibición de las CDK produce persistencia del factor de transcripción E2F1, que es capaz de promover la apoptosis; por lo tanto, actuar sobre las vías relacionadas con el E2F1 puede llevar a «reprogramar» las células alteradas.

Algunos agentes inhibidores de las CDK, como el alvocidib, reducen la expresión de MTBP, importante regulador negativo del supresor del tumor TP53. La sobreexpresión del MTBP puede derivar en varios tumores, como el cáncer de mama, los sarcomas tisulares y el osteosarcoma.

Drogas muduladoras de las CDK

Durante las últimas décadas se ha estudiado extensamente el papel de las CDK en varias enfermedades. Por ejemplo, en el cáncer de mama, de colon y de próstata se observa una hiperactivación de la CDK1. Esto puso en alerta a la industria farmacéutica y ha sido el objetivo molecular de varios ensayos en los últimos años. Algunos flavonoides son potentes inhibidores de las CDK, entre los que se encuentran el alvocidib y el P276-00.

Alvocidib

Este agente induce la interrupción del ciclo celular en la fase G1 y entre la G1 y la S, y desencadena la muerte celular mediante varias vías. Algunos estudios demostraron que inhibe las CDK1-2 y 4, compitiendo por el ATP. También provoca depleción de la ciclina D1, proteína que está sobreexpresada en ciertos cánceres y que se asocia con pronóstico adverso. El alvocidib induce la interrupción del ciclo celular por tres mecanismos: la inhibición directa de las CDK, la inhibición de la fosforilación de la treonina 160 en el sitio activo de la CDK y la disminución de las ciclinas D1 y D3, cofactores de la activación de las CDK4 y 6. También es capaz de inducir la apoptosis. Su efecto antiproliferativo se debe a la declinación de la expresión del gen de la ciclina D1, con la consecuente pérdida de la actividad CDK4 y la apoptosis. También se observó que actúa en la vía de señalización de la angiogénesis, induciendo la toxicidad endotelial. Es sabido que su efecto máximo es como potenciador de los efectos citotóxicos de otros quimioterápicos como el Ara-C, para el tratamiento de ciertas leucemias, y el irinotecán en el carcinoma colorrectal.

P276-00

Este agente inhibe las CDK con afinidad nanomolar por las CDK1, CDK4 y CDK9 y con afinidad micromolar por las CDK2, CDK6 y CDK7. Compite por el ATP con el sitio de unión de la CDK y puede inducir tanto la interrupción del ciclo celular como la apoptosis. El efecto antiproliferativo del P276-00 se probó en 12 líneas celulares cancerosas. Se observó que actúa sobre las proteínas reguladoras del ciclo celular protegiendo las células sanas de una transformación maligna. También actúa como inhibidor de la transcripción para impedir la fosforilación de la ARN polimerasa.

SNS-032

Esta molécula inhibe selectivamente las CDK2, 7 y 9 y en menor medida las CDK4 y 5, produciendo la inhibición de la transcripción de la proteína antiapoptótica MCL1, con la consecuente activación de la apoptosis. También disminuye los niveles de ciclina D1, lo que afecta la proliferación e interrumpe el ciclo celular entre las fases G2 y M.

Seliciclib

El seliciclib inhibe el complejo CDK2-ciclina E y, a concentraciones más altas, el complejo CDK1-ciclina B. La molécula se une al sitio activo de unión al ATP de la CDK (inhibición competitiva). También actúa sobre la CDK7 modulando la regulación de la transcripción y activando la proteína TP53, que es esencial para la eficacia del tratamiento en los tumores resistentes a la apoptosis. El seliciclib inhibe la fosforilación del dominio C terminal de la ARN polimerasa. Debido a la inhibición de la CDK9, tiene el poder de inhibir la diferenciación del melanoma metastásico. No produce mielosupresión, pero en algunos casos se asoció con toxicidad medular.

Conclusión

En algunos tumores se observa una sobreexpresión de las CDK, en comparación con las células sanas. Esto puede llevar a la creación de terapias nuevas que actúen de manera selectiva sobre las células tumorales, con la esperable disminución de los efectos adversos sobre el hospedero.

Actualmente, se están llevando a cabo ensayos de fase II de los moduladores de las CDK. Es necesario evaluar los efectos in vivo del P276-00, sintetizado recientemente. Aunque el SNS-032 tiene buenos resultados preclínicos, presentó alta toxicidad y fue interrumpido. El seliciclib como agente único es promisorio, mientras que el alvocidib es más eficaz como potenciador de la citotoxicidad de otros agentes. Se requiere la realización de más ensayos clínicos en el futuro para aclarar la importancia de estos hallazgos, concluyen las autoras.

Ref : ONCO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología