Tratamiento Inicial de los Pacientes con Linfomas Asintomáticos

• AUTOR : Hagemeister F
• TITULO ORIGINAL : «Watch and Wait» As Initial Management for Patients With Follicular Lymphomas: Still a Viable Strategy?
• CITA : Biodrugs 26(6):363-376, 2012
• MICRO : Se analizan estudios, tanto prospectivos como retrospectivos, para discutir las ventajas y desventajas del tratamiento temprano con rituximab en pacientes con linfomas asintomáticos.

Introducción

Algunos investigadores han sugerido que aquellos pacientes que presenten linfomas asintomáticos y de lenta evolución no deben recibir tratamiento temprano y proponen diferir su comienzo el mayor tiempo posible. Sin embargo, no se ha determinado cuáles serían los hallazgos biológicos que permitirían predecir una mejor evolución frente a esta conducta expectante, ni hay consenso respecto de los requisitos para iniciar el tratamiento de estos pacientes. Se cree que la transformación histológica a un subtipo histológico más agresivo de la enfermedad puede verse afectada o no por el momento de inicio del tratamiento.

Estudios retrospectivos han sugerido que el comienzo temprano del tratamiento de los pacientes asintomáticos no afecta la supervivencia global. Tres estudios, previos al surgimiento del rituximab, han dado sustento a esta afirmación. El United Kingdom National Cancer Research Institute (UK-NCRI) acaba de finalizar un estudio que comparó el uso de rituximab como agente único, con la conducta de «observar y esperar» (watch and wait, W+W, según sus siglas en inglés), en el tratamiento de pacientes asintomáticos, con linfoma folicular.

El presente trabajo es una revisión y discusión de aquellos estudios, tanto prospectivos como retrospectivos, que recomendaron el abordaje W+W, y de las ventajas y desventajas del tratamiento temprano con anticuerpos monoclonales.

W+W: una opción viable para pacientes con linfomas asintomáticos

Estudios retrospectivos no aleatorizados

Una revisión retrospectiva llevada a cabo en el Stanford Medical Center concluyó que la simple observación, sin tratamiento específico, de un grupo de pacientes con linfomas en estadios I y II, y linfoma folicular de grados 1 y 2, es una opción viable que permite valorar la evolución de la enfermedad y los posibles motivos para iniciar el tratamiento.

Horning y Rosenberg ampliaron estas observaciones e informaron que el tiempo promedio de indicación de la terapia fue de tres años, y que el 23% de los pacientes estudiados por ellos tuvieron períodos de remisión espontánea. Esto permitió definir la historia natural de los linfomas asintomáticos, especialmente de los subtipos foliculares.

Otros investigadores hicieron observaciones similares y notaron que aquellos pacientes con linfomas avanzados de bajo grado tendían a sufrir recidivas, independientemente de la intensidad del tratamiento, con una supervivencia global de 7 a 9 años para los estadios III y IV. Sin embargo, también observaron que en los pacientes con linfomas asintomáticos en estadios tempranos, podía adoptarse una conducta expectante, sin radioterapia inicial.

Estudios aleatorizados

W+W frente a tratamiento temprano. En 2003, se informaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado llevado a cabo por el British National Lymphoma Investigation Group (BNLI) sobre 309 pacientes con linfomas de bajo grado en estadios III o IV, que aleatoriamente fueron divididos en dos grupos con distintos enfoques terapéuticos: W+W frente a clorambucilo por vía oral. En el grupo que recibió tratamiento inicial, los pacientes fueron tratados hasta lograr la remisión completa, y luego recibieron tres meses más de tratamiento. Los integrantes del grupo W+W recibieron el mismo tratamiento ante la aparición de signos de linfoma agresivo. La supervivencia total a los 15 años fue de 22% para la rama W+W, y de 21% para quienes realizaron tratamiento inicial, y la supervivencia específica por causa fue de 37% y 31%, respectivamente. Este ensayo fue el primero en sugerir una conducta W+W para los pacientes asintomáticos. No obstante, es necesario tener en cuenta que fue realizado previamente a la aparición del rituximab y que el clorambucilo actualmente no se utiliza para el tratamiento de esta enfermedad.

W+W frente a prednimustina e interferón alfa. El Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) inició en 1986 un estudio de fase III que incluyó 539 pacientes con linfoma folicular en estadios II, III o IV, en un ensayo de tres grupos: W+W (grupo 1), tratamiento con prednimustina (grupo 2) y terapia con interferón alfa 2b (grupo 3). De los 539 sujetos, 143 tenían baja carga tumoral, y 367 alta carga tumoral. Se considera baja carga tumoral cuando no hay masas ganglionares o extraganglionares de más de 7 cm, compromiso de tres o más sitios ganglionares de más de 3 cm, síntomas B, esplenomegalia, derrames serosos, compresión extraganglionar, ni leucemia o citopenias. Los pacientes del grupo W+W con baja carga tumoral no recibieron tratamiento hasta la evolución a un linfoma folicular de alta carga tumoral, mientras que quienes presentaron un linfoma de estas características al inicio comenzaron el tratamiento al momento del diagnóstico. En los grupos 2 y 3, se observó una tasa de remisión completa de 56% y 42%, respectivamente, y tasas de supervivencia global del 77% y 70%. La tasa de remisión espontánea en el grupo 1 no fue notoria y el tiempo promedio de tratamiento fue de 24 meses (40 y 35 meses en los grupos 2 y 3). Las tasas de supervivencia a los 5 años fueron del 78% en el grupo 1, 70% en el grupo 2 y 84% en el grupo 3. El 49% de los pacientes del grupo W+W con baja carga tumoral evolucionó a alta carga tumoral.

W+W frente a quimiorradioterapia intensiva. En Bethesda se llevó a cabo un ensayo con 84 participantes con linfoma asintomático avanzado; 41 en el grupo 1 (W+W) y 43 en el grupo 2 (procarbazina, metotrexato, adriamicina, ciclofosfamida, etopósido, mustargen, oncovin, procarbazina y prednisona), seguido de bajas dosis de radioterapia en ambos grupos. Cuando los pacientes del grupo 1 presentaron enfermedad sintomática recibieron la misma terapia de inducción (conformando así el grupo 3). El 78% de los pacientes del grupo 2 alcanzaron la remisión completa, que el 70% mantuvo a los cuatro años. Las tasas de supervivencia total fueron similares en los tres grupos.

Rituximab como agente único, con terapia de mantenimiento o sin ella, frente a W+W. Investigadores del UK NCRI informaron recientemente los resultados de un estudio aleatorizado de tres ramas de rituximab como agente único, con terapia de mantenimiento o sin ella, frente a la conducta W+W. Con un seguimiento máximo de cinco años, los resultados favorecieron fuertemente la terapia inmediata con rituximab como agente único. A los tres años, sólo el 48% de los 187 pacientes del grupo W+W no necesitó tratamiento adicional, en comparación con el 80% de los que recibieron rituximab sin mantenimiento, y el 91% de los que realizaron mantenimiento. Ardeshna y col. presentaron también información acerca de la calidad de vida de los pacientes tratados en el estudio, usando distintas escalas y cuestionarios. En los tres grupos se observó un mejoramiento del estado de ánimo y de la sensación de bienestar, con disminución de la ansiedad. Aquellos que recibieron terapia de mantenimiento con rituximab refirieron sentir que habían logrado controlar la enfermedad. Este estudio sustentó la hipótesis de que el mantenimiento con esta droga prolonga la supervivencia libre de enfermedad.

Posibles desventajas del mantenimiento con rituximab. Este tratamiento parece presentar pocas desventajas. Se comunicaron pocos efectos adversos, la mayoría de ellos relacionados con la administración del fármaco como neutropenia e infecciones. Otros efectos adversos informados fueron fatiga, hipertensión, insomnio y también un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva. No se observaron descensos significativos de los niveles de IgG tras la terapia de mantenimiento con rituximab.

Posible impacto de ciertos síntomas en el abordaje W+W. Varios investigadores informaron que ciertos síntomas o hallazgos clínicos previos al tratamiento podrían determinar la evolución una vez comenzado éste. Entre estos elementos se mencionan la edad avanzada, el sexo masculino, el compromiso ganglionar y extraganglionar, tumores de gran tamaño, altos niveles plasmáticos de lactato deshidrogenasa o beta 2 microglobulina y bajos niveles de hemoglobina. No obstante, no está claro si estos elementos modifican el pronóstico de los pacientes asintomáticos.

Conclusión

Se observó que los pacientes a los que se les realizó tratamiento inicial con rituximab mostraban intervalos libres de enfermedad más prolongados que aquellos en quienes se había adoptado una conducta expectante (W+W), aunque las tasas de supervivencia globales fueron similares en ambos grupos. También se observó que quienes realizaron terapia de mantenimiento con rituximab tenían mayores tasas de supervivencia libre de enfermedad que quienes realizaron solamente tratamiento temprano. Se necesitan estudios que incluyan seguimientos más prolongados para poder analizar la efectividad de las terapias subsecuentes y las tasas de supervivencia.

Existen varios factores que permiten predecir la evolución y el pronóstico, pero ningún estudio fue capaz de predecir qué pacientes con baja carga tumoral se beneficiarían más del tratamiento precoz. Los autores del trabajo sostienen que el rápido crecimiento tumoral o el diámetro de las adenopatías podrían ser parámetros que indiquen la necesidad de comenzar el tratamiento, y que mientras tanto, se podría adoptar una conducta expectante.

Los estudios futuros deberían concentrarse en los riesgos que conlleva esta conducta, en el costo-beneficio y en la eventual aparición de resistencia al tratamiento.

Ref : ONCO, HEMATO.

Especialidad: Bibliografía - Hematología - Oncología