Erlotinib para el Tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas

• AUTOR : Piperdi B, Perez-Soler R
• TITULO ORIGINAL : Role of Erlotinib in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer: Clinical Outcomes in Wild-Type Epidermal Growth Factor Receptor Patients
• CITA : Drugs 72(1):11-19, 2012
• MICRO : La familia de genes que codifican los receptores del factor de crecimiento epidérmico presenta mutaciones en ciertos tipos de carcinomas. En este estudio se analiza la respuesta clínica al erlotinib de los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas en los que la mutación está ausente.

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos y el resto del mundo. El 85% de todas las neoplasias pulmonares son del tipo de células no pequeñas, y suele presentarse en estadios muy avanzados. La quimioterapia ofrece alivio sintomático y un modesto mejoramiento de la supervivencia.

Introducción

La familia de genes que codifica para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) estaría involucrada en el desarrollo y la progresión de ciertas neoplasias. El carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) expresa el EGFR, y su inhibición es uno de los blancos del erlotinib.

La presente revisión analiza el pronóstico clínico de los pacientes con CPCNP que presentan EGFR de tipo silvestre, tratados con erlotinib.

Vía del receptor EGFR en el cáncer de pulmón

El EGFR pertenece a la familia de receptores ErB, que se unen con alta afinidad a determinados ligandos, desencadenando una cascada de señalización que deriva en un aumento de la proliferación celular, angiogénesis, metástasis e inhibición de la apoptosis. Este receptor se expresa en la mayoría de los CPCNP. Existen 2 tipos de inhibidores del EGFR: anticuerpos monoclonales, como el cetuximab y panitumumab, y moléculas inhibidoras del EGFR, como el gefitinib y el erlotinib. En líneas celulares del carcinoma de pulmón, el erlotinib detiene el ciclo celular en las fases G0/G1, e inhibe la proliferación celular. En células sensibles, causa apoptosis de las células tumorales. También demostró tener efecto antiangiogénico a través de la inhibición del factor de crecimiento antiangiogénico.

Un subgrupo de pacientes presenta una mutación en el dominio tirosina quinasa del gen EGFR. Esta mutación es más frecuente en el tipo histológico del adenocarcinoma, y en las mujeres no fumadoras. Se asocia con buen pronóstico y predice una buena respuesta al erlotinib y al gefitinib. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con CPCNP no presenta esta mutación y son considerados con EGFR de tipo silvestre.

El erlotinib como monoterapia en pacientes EGFR de tipo silvestre

A pesar de que la tasa de respuesta al erlotinib es más alta en pacientes con la mutación EGFR, los pacientes con EGFR de tipo silvestre, también se ven beneficiados por sus efectos en la supervivencia.

El erlotinib como monoterapia en pacientes refractarios a la quimioterapia

El estudio de fase III BR.21, evaluó el erlotinib como único agente en pacientes con CPCNP, previamente tratados. La mayoría de los 731 participantes tenían enfermedad metastásica, 49% habían recibido dos regímenes previos de quimioterapia, y el 93% de la terapia estaba basada en compuestos de platino. Respecto de los tipos histológicos, el 50% fueron adenocarcinomas y el 30% carcinomas de células escamosas. La tasa de respuesta del grupo tratado con erlotinib (grupo activo) fue del 8.9%, y en el grupo placebo fue de menos del 1%. La duración media de la respuesta fue de 7.9 meses en el grupo activo, y de 3.7 meses en el grupo placebo. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global fueron de 2.2 y 6.7 meses en el grupo activo, frente a 1.8 y 4.7 meses en el grupo placebo. Los efectos adversos más comunes fueron la aparición de rash y diarrea. Debido a estos resultados, el erlotinib fue aprobado por la FDA para el tratamiento del CPCNP en pacientes refractarios a la quimioterapia. El BR.21 también evaluó la calidad de vida. La tasa de cumplimiento del tratamiento, inicialmente fue del 87%, y de más del 70% en su transcurso. En el 45% de los pacientes se apreció un mejoramiento de los síntomas como tos, disnea y dolor.

En el 23% de los casos, la mutación EGFR estuvo presente. La tasa de respuesta al erlotinib en estos pacientes fue del doble de la observada en pacientes con EGFR de tipo silvestre. El riesgo de mortalidad fue similar en ambos grupos.

Un estudio posterior a la comercialización, de fase IV, analizó la eficacia y la seguridad del fármaco. Sólo el 4% de los participantes presentaron efectos adversos graves, y la necesidad de disminuir la dosis fue por la aparición de síntomas como rash y diarrea.

Otro estudio abierto, multicéntrico, de fase IIIb evaluó el empleo de 150 mg/día de erlotinib en 229 pacientes con CPCNP avanzado previamente tratados. La tasa de respuesta total fue del 8.3% (mayor entre los que nunca habían fumado) con una supervivencia global de 6.3 meses.

El erlotinib como agente único en la terapia de mantenimiento

El estudio Sequential Tarceva in Unresectable Lung Cancer (SATURN) comparó el tratamiento con erlotinib respecto del placebo. La supervivencia libre de enfermedad fue de 12.3 semanas en el grupo activo, frente a 11.1 semanas en el grupo placebo. La mayoría de los pacientes tenían EGFR de tipo silvestre. Los beneficios del erlotinib como terapia de mantenimiento fueron mayores entre los pacientes que sí presentaban la mutación, pero los que no la presentaban también se vieron beneficiados. La seguridad y la tolerabilidad fueron similares a las comunicadas por el estudio BR.21, con rash y diarrea como los efectos adversos más frecuentes. No se observaron diferencias entre ambos grupos respecto de la calidad de vida.

El erlotinib como agente de primera línea

Varios ensayos de fase II evaluaron este fármaco como terapia de primera línea en pacientes seleccionados y no seleccionados, con CPCNP metastásico. No se observaron diferencias en la respuesta objetiva entre los pacientes que portaban la mutación EGFR y los que no la presentaban, pero sí de la supervivencia global, que fue de 33 meses en grupo con la mutación y de seis meses en el grupo sin la mutación. La supervivencia global promedio de todos los pacientes fue de 7.9 meses.

En otro estudio de fase II, se incluyeron 80 pacientes con CPCNP avanzado que no habían recibido tratamiento previo, de más de 70 años de edad, a los que se les administraron 150 mg/día de erlotinib. La supervivencia global promedio en 34 pacientes con EGFR de tipo silvestre, fue de 8.1 meses, mientras que fue de más de 15 meses en los pacientes que presentaban la mutación.

Un estudio aleatorizado de fase II comparó la eficacia de 150 mg/día de erlotinib solo, con la de la misma dosis de erlotinib más carboplatino y paclitaxel. Los autores concluyeron que el erlotinib solo tenía la misma eficacia con menos toxicidad, que cuando se lo asociaba con los otros dos agentes.

En el análisis de un subgrupo preespecificado se observó un aumento de la supervivencia global y de la supervivencia libre de enfermedad en el grupo tratado con erlotinib, entre pacientes mujeres. La supervivencia promedio fue de 5.3 meses (y de 4.3 con placebo), con una tasa de supervivencia al año del 24%, frente al 18% en el grupo placebo.

El erlotinib en combinación con otras terapias dirigidas

Es de particular interés la combinación del erlotinib con inhibidores del c-met, en pacientes con EGFR de tipo silvestre. El factor de crecimiento de los hepatocitos y su receptor actúa de manera cruzada con la vía del EGFR. La inhibición dual de ambas vías es una estrategia promisoria para superar la resistencia a los inhibidores del EGFR. Esta combinación fue evaluada en un estudio aleatorizado de fase II. El ARQ197 es un inhibidor competitivo del c-met. La administración conjunta de estos fármacos fue bien tolerada y prolongó la supervivencia libre de enfermedad en el tratamiento de segunda y tercera línea, en pacientes con CPCNP que no recibieron tratamiento con ningún fármaco inhibidor del EGFR. Quienes más se beneficiaron fueron los que presentaban células escamosas, mutación k-RAS y EGFR de tipo silvestre.

El erlotinib en pacientes fumadores

Despierta gran interés la influencia del hábito de fumar en el pronóstico de los pacientes con CPCNP avanzado. En ensayos clínicos se observó un pronunciado aumento de la supervivencia entre pacientes no fumadores. El tabaco induce la CYP1A1/1A2, lo que altera la farmacocinética del erlotinib. La dosis máxima tolerada de este fármaco entre los fumadores fue de 300 mg/día, y ésta fue también la dosis necesaria para alcanzar concentraciones plasmáticas estables de la droga, frente a 150 mg/día en pacientes no fumadores.

Conclusión

Se observó que la tasa de respuesta al erlotinib fue mayor entre los pacientes con mutación EGFR, pero los enfermos sin mutación también se vieron beneficiados por el uso de la droga durante la fase de mantenimiento, así como en los pacientes refractarios a otros tratamientos. La combinación de erlotinib con otras terapias dirigidas ha mostrado resultados promisorios en esta clase de pacientes.

Ref : ONCO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología