Actualización de los Tratamientos para el Cáncer Gástrico

• AUTOR : Yoong J, Michael M, Leong T
• TITULO ORIGINAL : Targeted Therapies for Gastric Cancer: Current Status
• CITA : Drugs 71(11):1367-1384, 2011
• MICRO : Son pocas las alternativas de tratamiento para el cáncer gástrico; el pronóstico de los afectados es sombrío y el progreso de la quimioterapia convencional se ha estancado, por lo que es de gran importancia el estudio de terapias dirigidas. El trastuzumab es de uno de los pocos fármacos dirigidos que ha demostrado su eficacia en esta neoplasia.

Introducción

El cáncer gástrico es el cuarto tipo de cáncer más frecuente, con una incidencia estimada de un millón de casos mundiales anuales. A pesar de los avances que se han realizado en el tratamiento de esta enfermedad, el pronóstico es malo, con una tasa de mortalidad del 75% y una supervivencia a los cinco años del 20%. En los Estados Unidos la incidencia anual ajustada por edad es de 7.8 cada 100 000 personas, y la tasa de mortalidad ajustada por edad, de 3.8 cada 100 000 personas. Esto demuestra que si bien la incidencia es baja, la mortalidad es alta, lo que sugiere que la enfermedad se presenta en etapas avanzadas y que las terapias adyuvantes y para el manejo de las metástasis son poco adecuadas.

Algunos factores de riesgo de cáncer gástrico son la infección por Helicobacter pylori, bajo nivel socioeconómico, el hábito de fumar, ingesta de alimentos con mucha sal, en conserva o ahumados, poco consumo de frutas y verduras, sexo masculino, raza blanca, obesidad y reflujo gastrointestinal. Pese a que se encuentra en investigación el uso de quimioterapia mediante un solo agente o en combinaciones, el progreso de su eficacia se ha estancado. El hecho de que muchos de los pacientes sean diagnosticados en etapas avanzadas y no puedan tolerar el tratamiento convencional hace que tenga mayor importancia aun la necesidad de crear fármacos cuyo blanco de acción sean anomalías moleculares y vías de transducción de la señal que sean específicas de este tipo de cáncer, como los factores de crecimiento y angiogénicos circulantes, los receptores de la superficie celular, y los receptores de tirosina quinasas intracelulares.

El objetivo de este trabajo es revisar el papel de las terapias dirigidas en el cáncer gástrico, incluyendo sus mecanismos de acción, los conocimientos actuales y la comparación entre monoterapia y combinaciones de fármacos.

Quimioterapia

La resección quirúrgica del tumor y los ganglios linfáticos es en la actualidad la única posibilidad curativa, pero la supervivencia a los cinco años disminuye del 60%-90% en estadio I, a un 30%-50% en estadio II. Si bien se detectaron tasas de respuesta de 10% a 70% con quimioterapia adyuvante, la mediana de la supervivencia global es menor de un año. Este tratamiento otorga un pequeño beneficio a la supervivencia de los pacientes cuya enfermedad es resecable, lo que se demostró en los estudios INT-116 y MAGIC. El primero detectó un beneficio significativo en la supervivencia libre de recidivas de la combinación posquirúrgica de radioterapia con fluorouracilo (5-FU) y leucovorina, en comparación con la cirugía únicamente. La segunda investigación observó una mejoría con el uso previo y posterior a la cirugía de tres ciclos de epirrubicina, cisplatino y 5-FU (ECF), con retroceso del estadio tumoral y mejoría en la supervivencia global y libre de progresión. Cuando el 5-FU se utiliza en la combinación ECF presenta menos toxicidad y aparenta ser más efectivo que cuando se administra con doxorrubicina, metotrexato y rescate con leucovorina, con una tasa de respuesta de 46% y una supervivencia global de 8.7 meses, en comparación con 21% y 6.1 meses, respectivamente; no se ha demostrado una ventaja con otras combinaciones.

El estudio TAX V325 comprobó resultados significativamente mejores con la combinación de docetaxel, cisplatino y 5-FU en comparación con cisplatino y 5-FU, en cuanto al tiempo hasta la progresión y la supervivencia y la respuesta global, aunque la toxicidad fue mayor. Los esquemas basados en paclitaxel revelaron tener una tasa de respuesta del 50%, mientras que los estudios que se realizaron sobre oxaliplatino e irinotecán no demostraron una ventaja significativa. La capecitabina demostró una respuesta del 30% al 50%, tanto en monoterapia como en combinación, e incluso llegó al 68% cuando se administró con docetaxel y cisplatino. Otros agentes activos en el tratamiento del cáncer gástrico son la combinación de tegafur y uracilo, y el S-1, que enlentecen la degradación del 5-FU y podrían reducir su toxicidad.

Terapias dirigidas

El avance en el conocimiento de la biología molecular de la carcinogénesis ha llevado a la creación de fármacos que actúan sobre vías específicas de crecimiento celular. En 20% a 80% de los cánceres gástricos se observa sobreexpresión de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EFGR, también llamado HER) 1, lo que se correlaciona con una enfermedad más avanzada, metastásica y de peor pronóstico.

El cetuximab es un anticuerpo monoclonal específico para HER1 que bloquea el receptor e impide su activación, inhibe la hipoxia tumoral y mejora la citotoxicidad del oxaliplatino; también se ha postulado que desencadena una respuesta inmunitaria con citotoxicidad celular. Para el tratamiento del cáncer gástrico localmente avanzado, el cetuximab provocó, en combinación con carboplatino, paclitaxel y radiación, una tasa de remisión clínica completa del 70%, e histopatológica del 27%, luego de la cirugía. En los casos con metástasis, el cetuximab obtuvo tasas de respuesta globales de 40% a 65%, con una supervivencia de 9.5 a 16.5 meses, que incluso llegó a 19.8 meses.

El gefitinib, inhibidor de la tirosina quinasa que bloquea el HER1, actúa mediante inhibición celular citostática, y demostró sinergia con oxaliplatino, paclitaxel e irinotecán. La acción clínica del gefitinib, y el compuesto similar erlotinib, parecería ser baja.

En cuanto al receptor HER2, se informó activación en 10% al 38% de los casos de cáncer gástrico; si bien en el cáncer de mama la expresión de este receptor tiene relación con la supervivencia, en el cáncer gástrico existen pruebas contradictorias. El anticuerpo monoclonal trastuzumab se une específicamente a este receptor y desactiva las vías de señalización, a la vez que promueve la citotoxicidad mediada por anticuerpos. Se estudió en combinación con capecitabina, cisplatino, 5-FU, irinotecán, docetaxel y paclitaxel y demostró actividad, especialmente con las dos primeras drogas. Un estudio reciente detectó positividad para HER2 en el 22% de los adenocarcinomas gástricos localmente avanzados, metastásicos o recurrentes, y la adición del fármaco prolongó la supervivencia global y mejoró la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta. La expresión alta de HER2 se correlacionó con mayor supervivencia global en el grupo tratado con el anticuerpo, pero cuando hubo baja expresión de HER2, el fármaco no provocó una diferencia significativa. El lapatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de HER1 y HER2 que ha demostrado ser efectivo en pacientes con tumores que sobreexpresan alguno de estos receptores.

El VEGF es estimulado por la hipoxia y varias citoquinas, y se expresa en un 12% en el adenocarcinoma gástrico mal diferenciado, y hasta un 46% en el adenocarcinoma gástrico bien diferenciado. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal contra este factor, y se detectó utilidad clínica en el cáncer gástrico en combinación con irinotecán y cisplatino, también cuando se usó con oxaliplatino y docetaxel y con otros esquemas clásicos. Un estudio demostró mejoría en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta global, pero no en la supervivencia global, cuando se usó bevacizumab además de quimioterapia.

El sorafenib, inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF, mostró, en el cáncer gástrico, una tasa de respuesta global de 62.5%, supervivencia libre de progresión de 10 meses y supervivencia global de 14.7 meses cuando se lo usó en combinación con capecitabina y cisplatino, pero la tasa de neutropenia de grado 3 fue del 64%. El sunitinib, por otra parte, no mostró mucha eficacia cuando se indicó en monoterapia. El vandetanib, que además de actuar sobre el VEGF lo hace sobre el HER1, tuvo un efecto antitumoral importante en monoterapia, y parece tener sinergia con los otros dos inhibidores.

Los mammalian target of rapamycin (mTOR) son quinasas de serina y treonina que actúan como mediadores del crecimiento celular y proliferación, y se encuentran alterados en diversas neoplasias; su inhibidor, everolimús, se encuentra en investigación pero parece ser eficaz para el cáncer gástrico avanzado, incluso luego de tratamientos previos. También se encuentran en estudio el foretinib, inhibidor del receptor C-MET que estimula el oncogén MET, que no ha mostrado una gran actividad antitumoral, el selumetinib, inhibidor de la quinasa extracelular mitogénica que sólo parece actuar en combinación con sorafenib e inhibidores de HER1, y el flavopiridol, modulador de quinasas dependientes de ciclinas que en algunos estudios ha tenido resultados positivos, aunque no en monoterapia. Otro fármaco que se ha evaluado es el tremelimumab, que parece tener baja eficacia.

Conclusiones

A pesar de la alta prevalencia del cáncer gástrico a nivel mundial, son pocas las alternativas de tratamiento sistémico, el pronóstico de los afectados es sombrío y el progreso de la quimioterapia convencional se ha estancado, por lo que es de gran importancia el estudio de terapias dirigidas. Hay información sobre varios mecanismos moleculares que contribuyen a la aparición y desarrollo del tumor que podrían ser blanco de acción de diversas drogas, y sólo algunos de los que tuvieron resultados positivos en investigaciones de fase I y II han demostrado utilidad clínica en fase III, un ejemplo de ellos es el trastuzumab. Hay estudios en curso que podrán arrojar más información sobre otras alternativas terapéuticas que serán útiles en el contexto de metástasis y adyuvancia; también es necesario identificar marcadores predictivos y de pronóstico que permitan seleccionar qué pacientes se beneficiarán de cada terapia dirigida y de cada esquema de quimioterapia.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología