Los Linfocitos T Constituyen un Objetivo de los Anticuerpos Biespecíficos en la Terapia Oncológica

• AUTOR : Lum LG y Thakur A
• TITULO ORIGINAL : Targeting T Cells with Bispecific Antibodies for Cancer Therapy
• CITA : Biodrugs 25(6):365-379, 2011
• MICRO : La utilización de anticuerpos biespecíficos para redirigir la respuesta inmunitaria se considera un enfoque promisorio. Los componentes para esta manipulación de la respuesta inmunológica incluyen, entre otros, el estado de activación de las células efectoras, la capacidad funcional de los linfocitos de regulación o supresión y el tipo de neoplasia.

Introducción

Los anticuerpos biespecíficos (ACBE) se caracterizan por combinar la especificidad de dos anticuerpos en una molécula única. Se admite que los primeros estudios de aplicación de estos fármacos fueron desalentadores, en virtud de su reducida eficacia, los efectos adversos graves y su inmunogenicidad. Como consecuencia, se han diseñado diversos formatos de ACBE para superar estas limitaciones. La aplicación de métodos de bioingeniería ha permitido optimizar su penetración tisular, estabilidad, especificidad y afinidad por el sitio de interacción.

En este ensayo se propone una revisión de la utilidad de los ACBE para redirigir las células efectoras contra los tejidos neoplásicos.

Terapia inmunitaria celular

En modelos experimentales con animales se han utilizado linfocitos killer activados por linfoquinas, linfocitos con capacidad de infiltración tumoral (TIL [tumor-infiltrating lymphocytes]) y linfocitos activados contra CD3 (ATC [activated T cells]) o coactivados contra CD3 y CD28 para la eliminación o reducción de las neoplasias. Sin embargo, la extrapolación de estos resultados a modelos clínicos constituye un desafío. A pesar de que se dispone de algunas conclusiones favorables en ensayos con pacientes con melanoma o carcinoma de células renales en los que se indicó infusión de TIL, los protocolos posteriores no permitieron demostrar mayores índices de remisión o de supervivencia general. Del mismo modo, la infusión de linfocitos del donante puede inducir remisión citogenética y molecular en individuos con algunas neoplasias hematológicas, como la leucemia mieloide crónica, pero los resultados son menos favorables en otras leucemias y se desconoce su utilidad en individuos con tumores sólidos.

Por otra parte, se verifica que las neoplasias pueden eludir los mecanismos de vigilancia inmunitaria mediante la expresión de niveles reducidos de antígenos tumorales o leucocitarios humanos. Las citoquinas supresoras sintetizadas por las células neoplásicas se asocian con inhibición de la diferenciación de las células mieloides, así como con estimulación de la acumulación de elementos celulares de estirpe mieloide y linfoide. Asimismo, tanto estas citoquinas producidas por los tumores (factor transformador de crecimiento beta, interleuquina [IL] 10, IL-6) o por células supresoras se relacionan con la regulación por disminución (downregulate) de la síntesis de las citoquinas de los linfocitos T-helper tipo 1, como la IL-2 y el interferón gamma. Estos mecanismos de escape dificultan la acción de los linfocitos T naturales o transferidos, así como la respuesta a las vacunas. Se postula que la redirección de los linfocitos T mediante el uso de ACBE podría constituir un recurso para superar estos obstáculos.

Infusión clínica de ACBE

Se dispone de numerosos anticuerpos monoclonales aprobados para el tratamiento de diversas afecciones. Estos productos representan una fuente de material para su heteroconjugación con moléculas dirigidas contra el antígeno CD3, con el objetivo de la generación de ACBE. La mayor parte de las estrategias originales consistía en la infusión de estos ACBE, con la presunción de que estos anticuerpos podrían activarse in vivo para redirigir la respuesta inmunitaria hacia las células neoplásicas. En un primer ensayo en fase I se evaluó un ACBE contra CD3 y CD19; si bien no se advirtió toxicidad, no se demostraron beneficios clínicos en sujetos con leucemia linfocitaria crónica resistente a la quimioterapia. En cambio, en un segundo protocolo se evaluó la eficacia de un ACBE contra CD3 y la glucoproteína epidérmica tipo 2; en ese modelo se observó que la toxicidad preclínica no permitía predecir con certeza los efectos tóxicos clínicos. Sin embargo, la aplicación de estos productos en forma local en sujetos con pleuritis o ascitis carcinomatosa no se correlacionó con efectos adversos limitantes. Se presume que esta alternativa se asocia con la posibilidad de evitar una descarga masiva de citoquinas, la cual es una consecuencia de la interacción de los ACBE con las células portadoras de receptores para el fragmento Fc que se encuentran en la circulación sistémica. Este efecto adverso ha sido advertido en ensayos clínicos de tratamiento con ACBE en sujetos con tumores HER2 positivos o enfermedad de Hodgkin refractaria, entre otros.

En virtud de que los ACBE basados en moléculas completas de IgG se caracterizan por la activación inespecífica de los receptores para el fragmento Fc, el siguiente paso consistió en la eliminación de esta secuencia en la generación de los ACBE. Este diseño permitió la creación de anticuerpos humanizados asociados con respuesta clínica en procesos como el cáncer de cabeza y cuello o los carcinomas de células renales, si bien la eficacia descrita en los ensayos clínicos fue insuficiente o se relacionó con toxicidad.

ACBE de nueva generación

La elaboración de anticuerpos trifuncionales consistió en la optimización de las moléculas disponibles mediante el establecimiento de secuencias pareadas de cadenas livianas y pesadas de una misma especie, en contraposición con el uso de secuencias aleatorias convencionales. Entre estos anticuerpos trifuncionales se encuentra el catumaxomab (contra CD3 y la molécula de adhesión celular epitelial), que fue aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de las ascitis malignas en pacientes con carcinoma de ovario.

Por otra parte, se agrega que los ACBE basados en fragmentos variables de cadena simple constituyen una opción en la cual se combinan segmentos moleculares de unión con dos anticuerpos monoclonales diferentes. Estas moléculas pueden inducir citólisis mediante la interacción de los linfocitos T y las células tumorales, de un modo similar al observado para los linfocitos naturales. Los investigadores admiten la necesidad de optimizar la eficacia clínica de estos anticuerpos mediante la limitación de su toxicidad; entre las estrategias posibles para lograr este objetivo se destacan la modificación del fragmento Fc y el uso de quimioterápicos para modular la descarga masiva de citoquinas asociada con la infusión de los ACBE.

Infusión de ACBE con células efectoras

Los ACBE se caracterizan por la ventaja de contar con la especificidad de unión de dos anticuerpos diferentes, en combinación con la activación de las células citotóxicas del sistema inmunitario. La elaboración de ATC cubiertas con ACBE con actividad contra CD3 y antígenos tumorales permite transformar cada ATC policlonal en un linfocito citotóxico dirigido contra esos antígenos de las células neoplásicas. En modelos preclínicos se ha informado que los ATC dirigidos contra CD3 y HER2 se asociaron con capacidad de destrucción de líneas celulares tumorales, liberación de citoquinas y prevención de la aparición de tumores en animales de laboratorio con inmunodeficiencia combinada grave. Se postula que, en circunstancias in vivo, las células inmunitarias endógenas podrían dirigirse y activarse para la inducción de una respuesta similar, con procesamiento de los antígenos tumorales para su posterior presentación a los linfocitos T.

Los autores agregan que los ATC liberan factor de necrosis tumoral alfa, interferón gamma, IL-4, IL-6 e IL-10, entre otros mediadores, durante la lisis tumoral mediada por los ACBE, en forma independiente de los niveles de IL-2. La liberación de factor de necrosis tumoral e interferón durante la actividad de los ACBE modifica el patrón de respuesta inmunitaria in vivo hacia un entorno antitumoral de tipo Th1. La estimulación repetida de los linfocitos T cubiertos de ACBE contra CD3 y CD19 o HER2 podría incrementar la citotoxicidad in vivo. Asimismo, de acuerdo con los datos disponibles, el agregado de ACBE a los ATC no sólo parece estimular la proliferación de los propios ATC y la secreción de citoquinas sino que podría aumentar los índices de supervivencia de los linfocitos T.

Estrategias de optimización

Las señales de estimulación conjunta para la activación de los linfocitos T se consideran una estrategia promisoria en relación con la inmunoterapia oncológica. De este modo, la presentación de un anticuerpo contra CD28 en un formato recombinante biespecífico podría dar lugar a una estimulación incrementada de este marcador, cuya consecuencia incluye la lisis tumoral eficaz. Este proceso de coestimulación con anticuerpos contra CD3 y CD28, en el contexto de la terapia con ACBE, podría ser de utilidad para lograr respuestas inmunitarias de memoria a largo plazo.

En otro orden, se ha diseñado la transducción de genes en linfocitos T para la expresión de receptores de los segmentos FV; estos receptores quiméricos para anticuerpos, expresados en los linfocitos T, podrían emplearse para inducir efectos antitumorales. Asimismo, en modelos preclínicos y clínicos se ha sugerido que la depleción de los linfocitos T de regulación podría mejorar la respuesta antitumoral, entre otras propuestas.

Conclusiones

La utilización de ACBE para redirigir la respuesta inmunitaria se considera un enfoque promisorio. La mayor información acerca de la interacción entre las células madre neoplásicas y las células involucradas en la respuesta inmunitaria antitumoral ha permitido el diseño de ACBE específicos contra ciertos antígenos. Los componentes relevantes para la manipulación eficaz de la respuesta inmunológica incluyen el estado de activación de las células efectoras, la afinidad de la unión entre los ACBE y esas células efectoras, la presencia y la capacidad funcional de los linfocitos de regulación o supresión, el tipo de ACBE elaborado, la vía de administración de estos anticuerpos, el tipo de neoplasia y la valoración global de la función inmunitaria del paciente. De esta forma, la bioingeniería para la elaboración de anticuerpos y el enfoque inmunológico se definen como herramientas promisorias para el tratamiento del cáncer.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología