Efecto de la Temperatura Corporal sobre las Propiedades Farmacocinéticas del Fenobarbital en Neonatos

• AUTOR : Van den Broek M, Groenendaal F, Rademaker C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Pharmacokinetics and Clinical Efficacy of Phenobarbital in Asphyxiated Newborns Treated with Hypothermia
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 51(10):671-679, 2012
• MICRO : Mediante un modelo farmacocinético-farmacodinámico se evalúa si la hipotermia terapéutica altera las propiedades neuroprotectoras del fenobarbital.

Introducción

La encefalopatía hipóxico-isquémica es la causa más común de convulsiones en los recién nacidos a término, y tiene una incidencia de 1 a 2 cada 1 000 nacidos vivos. La hipotermia terapéutica ha demostrado ser eficaz para mejorar la supervivencia y disminuir las secuelas neurológicas de los pacientes con daño cerebral moderado a grave.

El electroencefalograma de amplitud integrada (EEGa) es una herramienta de monitoreo neonatal que permite detectar convulsiones tanto clínicas como subclínicas. La evaluación del trazado de fondo del EEGa permite identificar tempranamente los pacientes con riesgo de daño cerebral y establecer el pronóstico neurológico. Ante la presencia de convulsiones subclínicas, la droga de elección es el fenobarbital, tras cuya administración se observó una supresión del trazado de fondo en el EEGa de los recién nacidos. Este hallazgo hace que algunos profesionales sean reticentes a prescribir dosis altas de esta droga en los neonatos con asfixia. El efecto del fenobarbital sobre el trazado puede verse influido por la presencia concomitante de hipotermia terapéutica. Además, una supresión leve del patrón de trazado puede potenciar su eficacia neuroprotectora. La termofarmacología estudia en profundidad la influencia de la temperatura corporal sobre la disponibilidad, el metabolismo, la eliminación y la eficacia de los fármacos, para prevenir la aparición de toxicidad o la supresión del efecto terapéutico. La hipotermia puede entonces afectar tanto la farmacocinética como la farmacodinamia.

El objetivo principal de esta investigación es estudiar los efectos que la hipotermia terapéutica tiene sobre la farmacocinética del fenobarbital en un grupo de pacientes con asfixia neonatal. También se propone evaluar la eficacia clínica de esta droga bajo condiciones de hipotermia y su efecto sobre el patrón de trazado del EEGa en esta población.

Pacientes y métodos

Selección de pacientes

Los datos se obtuvieron del Study of Hypothermia Induced Variations in concentration-Effect Relationships (SHIVER), llevado a cabo por el Wilhemina Children´s Hospital/University Medical Centre Utrecht y la Isala Clinics. Se recolectó información sobre el empleo de fenobarbital entre 2008 y 2010.

Los neonatos participantes tenían una edad gestacional de por lo menos 36 semanas y cumplían al menos uno de los siguientes criterios: asfixia perinatal con un puntaje de Apgar no mayor de 5 a los cinco minutos; necesidad persistente de reanimación o ventilación durante los 10 minutos posteriores al nacimiento; acidosis en sangre de cordón umbilical o en sangre arterial o venosa en la hora posterior al nacimiento, con signos de encefalopatía. Se inició la hipotermia terapéutica (temperatura rectal de 33.5° C) dentro de las 6 horas posteriores al nacimiento, y se mantuvo por 72 horas, tras las cuales se inició la recuperación gradual de la temperatura corporal, aumentando 0.5°C por hora, hasta alcanzar la normotermia.

Dosificación de fenobarbital

Siguiendo el protocolo de ambas instituciones, ante la presencia o la sospecha de convulsiones, antes y durante la fase de hipotermia, se administró por vía intravenosa una o dos dosis de carga de fenobarbital de 20 mg/kg durante 20 minutos por dosis. En los casos en que las convulsiones persistieron, se administró midazolam o lidocaína. Se tomaron muestras sanguíneas de una vía arterial permanente durante las cuatro mañanas posteriores. Se midieron las concentraciones plasmáticas de fenobarbital por inmunoensayo de polarización fluorescente.

Análisis del trazado del EEGa

Se realizó un monitoreo permanente tras la admisión, hasta las 24 horas posteriores al enfriamiento o 24 horas después de suspendida la medicación anticonvulsiva. Según los criterios de Hellström-Westas, los posibles trazados de fondo del EEGa son: trazado plano (TP), trazado continuo de bajo voltaje (TCBV), brote supresión (BS), trazado continuo de voltaje normal (TCVN) y trazado discontinuo de voltaje normal (TDVN). Al menos una vez al día se realizó un EEG estándar.

Análisis farmacocinético y farmacodinámico

Se diseñó un modelo farmacocinético/farmacodinámico de un compartimento usando el modelo multinivel transicional de Markov para cuantificar las probabilidades de observar cada patrón del EEGa en determinados momentos.

Resultados

Se incluyeron 31 neonatos de término con EHI debida a asfixia, con un peso corporal medio de 3.62 kg y una edad gestacional de 39.9 semanas. Se obtuvieron en total 87 concentrados de plasma, de los cuales 69 fueron tomados durante la fase hipotérmica. La dosis media de carga acumulativa de fenobarbital fue de 20 mg/kg. La medición de las concentraciones plasmáticas del fármaco estuvo en un rango de 9.0 a 37.1 mg/l. El 69% estuvo por debajo de los 20 mg/l, que es el límite inferior de la concentración plasmática sugerida bajo condiciones de normotermia. La vida media del fenobarbital mostró un valor típico, para un neonato de 3.5 kg, de 140 horas.

Se obtuvo el trazado del EEGa de un total de 20 neonatos. El modelo farmacocinético/farmacodinámico con dosis de carga de 0.20 y 40 mg/kg mostró que hubo diferencias significativas en el número de TDVN y TCVN, entre quienes recibieron 20 mg/kg de fenobarbital y quienes no lo recibieron.

En todos los recién nacidos las convulsiones registradas en el electroencefalograma respondieron al tratamiento inicial con fenobarbital.

Discusión

No se observó ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del fenobarbital bajo condiciones de hipotermia moderada. Los parámetros que se tuvieron en cuenta para valorar estos cambios fueron una depuración de 17.2 ml/h y un volumen de distribución (Vd) de 3,450 ml, para un peso corporal de 3.5 kg. La vida media típica en esta población es de 139 horas. A pesar de que la mayor parte de los neonatos tenían concentraciones plasmáticas de fenobarbital por debajo de 20 mg/l, en el 66% de ellos se logró controlar las convulsiones. Esto sugiere que la ventana terapéutica en condiciones de hipotermia es diferente que en condiciones de normotermia, o que el efecto anticonvulsivo del fenobarbital es mayor durante la hipotermia.

Sin embargo, en el 88% de los casos se observó una recurrencia de los episodios convulsivos. Según el modelo farmacocinético, en esos momentos, la concentración plasmática de fenobarbital se halló por debajo de los 20 mg/l. Aún no hay consenso acerca de la dosis óptima de fenobarbital durante la hipotermia. Los autores del estudio sugieren que el límite terapéutico inferior, en las mencionadas condiciones, es de 20 mg/l.

La efectividad bajo condiciones de normotermia alcanzó una meseta a la concentración plasmática de 40 mg/l. Cuando ésta alcanzó los 50 mg/l aparecieron síntomas adversos como sedación, rechazo del alimento y alteraciones de la conducta, por lo que deben evitarse concentraciones plasmáticas de esa magnitud.

La tasa de respuesta de las convulsiones tras la dosis de carga de fenobarbital de entre 15 y 20 mg/kg, fue del 33% y del 40% respectivamente. Esta tasa aumentó a un 70% cuando se llegó a una dosis máxima de 40 mg/kg.

Como no se observaron cambios relevantes en la efectividad del fenobarbital en condiciones de hipotermia, los autores recomiendan en estos casos aplicar el mismo régimen de dosis que se usa en neonatos con asfixia en condiciones de normotermia. Otro grupo informó que la asfixia neonatal reduce la depuración de fenobarbital a más de la mitad.

De acuerdo con el modelo utilizado en este estudio, los neonatos con trazado normal en el EEGa que recibieron fenobarbital para controlar las convulsiones en condiciones de hipotermia, presentaron un mejor pronóstico en relación con su neurodesarrollo, y la administración de fenobarbital en estas condiciones redujo la tasa de transición de TCVN a TDVN en el trazado. La inmediata respuesta al fármaco se debería a su rápido pasaje a través de la barrera hematoencefálica y a la activación cortical de las neuronas gabaérgicas. Una dosis de carga de 40 mg/kg se tradujo en mejores trazados del EEGa respecto de una dosis de 20 mg/kg. Estas observaciones se deben a las propiedades neuroprotectoras del fenobarbital durante la hipotermia en pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica.

Aún se encuentran en discusión los efectos que el fenobarbital tendría sobre la acción neuroprotectora de la hipotermia terapéutica. Hay autores que sostienen que el efecto sería beneficioso y la potenciaría. Los responsables del presente estudio coinciden con esta postura.

Conclusión

No se observaron efectos termofarmacológicos de la hipotermia terapéutica moderada sobre la farmacocinética del fenobarbital. La respuesta observada en el presente estudio fue del 66%, y sería mayor con dosis de 40 mg/kg de fenobarbital, según sus autores. La administración de este fármaco en condiciones de hipotermia en pacientes con asfixia neonatal disminuyó la tasa de transición de TCVN a TDVN en el trazado del EEGa, lo que puede atribuirse a un efecto neuroprotector adicional del fármaco, en pacientes con TCVN.

Ref : PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría