Revisión Sistemática y Metanálisis de la Tuberculosis Multirresistente en Pediatría

• AUTOR : Ettehad D, Schaaf H, Ford N y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment Outcomes for Children With Multidrug-Resistant Tuberculosis: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Lancet Infectious Diseases 12(6):449-456, Jun 2012
• MICRO : La tuberculosis multirresistente puede ser tratada con éxito en la población pediátrica, con un porcentaje de éxito similar o superior al informado en los adultos que reciben tratamientos individualizados.

Introducción

Alrededor de 12 millones de personas en el mundo tienen tuberculosis, de las cuales unos 650 000 pacientes tienen tuberculosis multirresistente. Se estima que entre el 10% y el 15% del total de los casos afectan a la población pediátrica, considerando una similar proporción de la enfermedad multirresistente. Las tasas más altas de tuberculosis multirresistente pediátrica se presentan en los países subdesarrollados, notándose un significativo incremento de ésta en los últimos 20 años.

En los pacientes pediátricos, la tuberculosis multirresistente es subdiagnosticada. Esto se debe a la dificultad en la obtención de las secreciones respiratorias o de las muestras extrapulmonares, y al hecho de que la mitad de la población pediátrica presenta baciloscopías y cultivos microbiológicos negativos. Asimismo, los estrictos requisitos para la confirmación de la resistencia antibiótica, combinados con el insuficiente reconocimiento de la importancia de la realización de las pruebas de sensibilidad antibiótica de los casos índices de origen adulto, dan lugar a retrasos en el diagnóstico y en el inicio de un tratamiento adecuado. Por lo tanto, estos retrasos podrían conducir a la progresión de la enfermedad, al aumento del riesgo de infección en la población infantil, al mayor riesgo de complicaciones y a mayores tasas de morbilidad y mortalidad.

La tuberculosis resistente a los antibióticos pediátricos constituye un problema en el contexto de la reducida cantidad de niños tratados adecuadamente en relación con la carga de la enfermedad. A diferencia del tratamiento de la tuberculosis multirresistente en los adultos, el cual se basa en las pruebas de estudios de metanálisis, las recomendaciones para los niños se basan en estudios a menudo con pequeños tamaños muestrales.

Existe un amplio espectro terapéutico al momento de realizar la elección de la terapia antibiótica de elección en los pacientes pediátricos. Este hecho, sumado a la incertidumbre sobre el diagnóstico microbiológico y a las preocupaciones acerca de los efectos adversos relacionados con los fármacos, motiva que los médicos sean cautelosos acerca del tratamiento de la tuberculosis multirresistente pediátrica.

Con el objetivo de resolver la problemática vigente al momento de tomar una decisión terapéutica racional en pacientes pediátricos con tuberculosis multirresistente, se realizó una revisión sistemática y metanálisis, y se evaluaron las características tanto de los pacientes como de los estudios que podrían afectar el éxito terapéutico.

Métodos

Para este estudio se realizó una búsqueda bibliográfica, mediante una estrategia de alta sensibilidad, en PubMed, Ovid, EMBASE, Cochrane Library, PsychINFO y bases de datos BioMedCentral hasta el 31 de octubre 2011, explorando los términos en encabezados de temas médicos (MeSH) y textos libres. También, se han buscado todos los resúmenes de conferencias disponibles electrónicamente de la International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (2004–11). No fueron aplicadas restricciones de lenguaje en la búsqueda.

Se incluyeron los estudios que incluían más de cinco pacientes (de edades ≤ 16 años) en una cohorte de tratamiento definido de tuberculosis multirresistente, la cual fue definida como cualquier evidencia clínica de la tuberculosis en un paciente menor de 16 años más un contacto conocido con tuberculosis que recibió tratamiento antibiótico de segunda línea o ante un aislamiento de Mycobacterium tuberculosis con una prueba de sensibilidad antibiótica que demuestre multirresistencia.

La extracción de datos se realizó en forma independiente y por duplicado. Se registraron los resultados de tratamiento, según la clasificación de la OMS, en éxito del tratamiento (cura, finalización o ambos), muerte y abandono (definido como todos los pacientes perdidos durante el seguimiento). El criterio principal de valoración fue el éxito del tratamiento y los criterios secundarios fueron muerte del paciente, abandono del tratamiento y la presencia de efectos adversos.

Resultados

Se incluyeron ocho estudios en el análisis, que provenían de los programas individuales de tratamiento de cinco países (Perú, España, EE.UU., Sudáfrica y Letonia). Un estudio fue un resumen de congreso, y el resto se publicó como artículos completos.

Los estudios se realizaron en países con alta y baja carga de tuberculosis multirresistente. La mediana de edad de los pacientes osciló entre 25 y 132 meses y la seropositividad para VIH varió de 0% a 54%. En 4 de los 8 estudios, se reportaron que la mayoría de los pacientes habían estado en contacto con un adulto con tuberculosis multirresistente. El porcentaje de pacientes tratados previamente osciló entre 0% y 87%, y la duración de éste varió de 6 a 34 meses.

En la mayoría de los estudios se brindó un tratamiento durante un mínimo de 18 meses, según criterios de la OMS. La mediana de duración del seguimiento fue informada en cuatro estudios y varió de 12 a 36 meses. Todos los estudios proporcionaron pautas de tratamientos individualizados guiados por la pruebas de sensibilidad antibiótica, con una alta tasa de cumplimiento; en la mayoría de los casos se utilizaron antibióticos inyectables. El inicio del tratamiento fue realizado en la mayoría de los pacientes en el hospital.

En los estudios, basados en protocolos de tratamiento individualizado (315 pacientes), que utilizaron fármacos de segunda línea, se observaron resultados exitosos (tau² 200.7). Al aplicar una inferencia bayesiana, se observó un mínimo cambio (tratamiento exitoso en el 80.1% de los pacientes, con intervalos de confianza (IC) del 95%, 67% a 92%). En el análisis de subgrupos, el éxito del tratamiento fue mayor para los estudios en los que la mayoría de los pacientes fueron tratados con fármacos inyectables (87.2%; IC 95%, 74.7% a 99.8%) en comparación con los estudios en los que los medicamentos inyectables se utilizaron con menor frecuencia (62.6%; IC 95%, 45.3% a 80%, p = 0.02). El efecto de todas las otras variables (pruebas de sensibilidad antibiótica, duración del tratamiento, edad y serología para VIH) no fue significativo en el éxito del tratamiento.

Se registraron en total 22 muertes (5.9%; IC 95%, 1.3% a 10.5%), y 19 pacientes que abandonaron el tratamiento (6.2%; IC 95%, 2.3% a 10.2%). Los efectos adversos relacionados con los antibióticos fueron reportados en seis estudios (182 pacientes), con un porcentaje total (39.05%; IC 95%, 28.7% a 49.4%), y las náuseas fueron el más frecuente. Otros efectos adversos graves registrados fueron la pérdida de la audición, el hipotiroidismo y los cuadros psiquiátricos.

Discusión

Mediante esta revisión sistemática, se concluye que la tuberculosis multirresistente puede ser tratada con éxito en la población pediátrica, con un porcentaje de éxito similar o aun mejor que la población de adultos con tratamientos individualizados (64%). Tanto los porcentajes de mortalidad como de abandono del tratamiento parecían ser más bajos en los pacientes pediátricos que en los adultos, aunque no fueron estadísticamente significativos.

A pesar de que no se registraron los efectos adversos en todos los estudios y en forma sistemática, más de un tercio de los pacientes presentaron alguno. Este hallazgo conlleva a la urgente necesidad de contar con fármacos más eficaces, con formulaciones y un mejor entendimiento de las posibles dosificaciones en los pacientes pediátricos.

En el análisis de subgrupos, se observó que el uso de drogas inyectables se asoció con mejores resultados del tratamiento para la tuberculosis multirresistente pediátrica. La mejor estimación posible acerca de la duración del tratamiento para la tuberculosis multirresistente no se ha establecido aún. Por lo tanto, los tratamientos cortos con un menor número de agentes posible es el principal objetivo para próximos estudios, lo que permitirá frenar de manera eficaz y rápida la progresión de la enfermedad.

El tiempo promedio para el inicio de un tratamiento adecuado varió de 2.5 a 9.2 meses, el retraso del inicio de una terapia apropiada probablemente sea causado por problemas en la confirmación diagnóstica. Por ende, es necesario desarrollar una forma rápida, fiable y accesible para el diagnóstico de tuberculosis infantil, que permita un tratamiento precoz. Para que esto suceda, los pacientes con tuberculosis clínica y un contacto de tuberculosis multirresistente deberían iniciar el tratamiento de la tuberculosis multirresistente a la espera de los resultados de las pruebas microbiológicas con la suposición de que la enfermedad probablemente sea tuberculosis multirresistente. Sin embargo, ante la alta frecuencia de efectos adversos de los fármacos de segunda línea, es necesario disponer de nuevos agentes con formulaciones adaptadas a la población infantil para un inicio precoz del tratamiento.

Se utilizó un análisis de efectos aleatorios y de subgrupos debido a la previsible heterogeneidad de los estudios. A pesar de utilizarse una estrategia de búsqueda amplia e inclusiva, no se puede descartar el riesgo de sesgo de publicación, ya que existen limitaciones en las pruebas disponibles. Los estudios incluidos en el análisis fueron observacionales, por lo tanto, están sujetos a un sesgo potencial debido a que las variables no medidas podrían afectar los resultados. Esto conduce a una mala precisión de las estimaciones globales e impide generalizar los hallazgos de esta revisión. Otra limitación es la dificultad para identificar el fármaco que causa un efecto adverso en particular porque los pacientes fueron tratados con múltiples agentes con efectos tóxicos que se superponen.

Estos hallazgos conllevan a la urgente necesidad de fomentar una mayor comunicación de los resultados de los tratamientos para los pacientes con tuberculosis multirresistente infantil. Este estudio debe alentar a los médicos que tratan a niños con tuberculosis multirresistente, ya que los resultados exitosos que se pueden lograr son, tal vez, más frecuentes que en los adultos.

Ref : PEDIAT, INFECTO.

Especialidad: Bibliografía - Infectología - Pediatría