Terapia con Omeprazol en Neonatos Prematuros con Reflujo Gastroesofágico

• AUTOR : Omari T, Haslam R, Lundborg P, Davidson G
• TITULO ORIGINAL : Effect of Omeprazole on Acid Gastroesophageal Reflux and Gastric Acidity in Preterm Infants with Pathological Acid Reflux
• CITA : Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 44(1):41-44, Ene 2007
• MICRO : La terapia con 0.7 mg/kg de omeprazol en una dosis diaria es una opción eficaz para reducir la frecuencia de los episodios de reflujo ácido en neonatos prematuros.

Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es común en niños pequeños y causa irritabilidad, vómitos frecuentes, apnea, neumonía por aspiración y falta de crecimiento o desarrollo. Algunos estudios recientes efectuados en neonatos informaron que la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior es el mecanismo principal del reflujo gastroesofágico (RGE) tanto en niños sanos como en aquellos con ERGE. En los neonatos, la comida abundante regula el pH gástrico debido a la alimentación frecuente, lo que da lugar a que pocos episodios de RGE causen acidificación esofágica con un valor de pH < 4. Sin embargo, el factor desencadenante del RGE en asociación con la relajación transitoria del esfínter esofágico inferior es mayor en niños con ERGE en comparación con los controles, lo que sugiere que el RGE puede desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la ERGE infantil.

La terapia de supresión ácida con inhibidores de la bomba de protones está en aumento en el tratamiento de los niños prematuros con ERGE; sin embargo, la eficacia de estos fármacos sobre la producción ácida en esta población todavía debe ser evaluada.

El objetivo de este estudio fue determinar el efecto de 0.7 mg/kg/día de omeprazol sobre la acidificación gástrica y el RGE en niños prematuros con síntomas de reflujo y reflujo patológico en la pHmetría de 24 horas.

Pacientes y métodos

Se incluyeron neonatos con síntomas que sugirieron ERGE (problemas en la alimentación, vómitos, irritabilidad, apnea resistente a xantinas y pérdida de peso) que no respondieron al tratamiento conservador (espesamiento de los alimentos, cambios posturales, antiácidos) y que fueron monitorizados con pHmetría de 24 horas, que confirmó una exposición ácida esofágica significativa definida por un índice de reflujo (porcentaje de tiempo con pH < 4) de más de 5%. Fueron incluidos 10 niños con una edad posmenstrual (EPM) promedio de 36.1 ± 0.7 semanas (rango de 36 a 40 semanas), una edad posnatal promedio de 50 ± 9 días y peso promedio de 2 217 g ± 112 (rango de 1 810 a 2 700 g).

Los criterios de exclusión abarcaron niños < 32 semanas de EPM, los que requirieron presión de aire positiva continua o ventilación, aquellos con enfermedad aguda (enterocolitis necrotizante, por ejemplo), enfermedad neurológica (hemorragia intraventricular grado 3 a 4), insuficiencia hepática o renal grave o alteraciones de la médula ósea. Se obtuvo el consentimiento informado antes de cada estudio.

Protocolo

Los estudios previos en lactantes nacidos en término y en niños han considerado las dosis de omeprazol en el rango de 0.3 a 0.7 mg/kg/día y en dosis de 0.7 mg/kg una vez al día, aprobadas por el Drug Advisory and the Human Ethics Committees of the Women’s and Children’s Hospital. Se utilizó una fórmula líquida de la droga que se administró por vía intravenosa y una solución con 5 mg/ml de omeprazol o bien agua esterilizada. Para administrar la droga/el placebo se agregó un volumen de 0.7 mg/kg de omeprazol de la solución disponible a 2 ml/kg de una solución de antiácido y la mezcla se administró, luego, por medio de una sonda nasogástrica. El Drug Advisory and the Human Ethics Committees of the Women’s and Children’s Hospital recomendó el uso de antiácidos para prevenir la desnaturalización del omeprazol causada por el acido gástrico en su administración por sonda nasogástrica. La dosificación de la droga se realizó cada día del estudio, por la mañana, justo antes del horario del desayuno.

Se realizó un estudio multicéntrico, controlado con placebo, a doble ciego y aleatorizado. Se brindó un primer régimen de tratamiento con omeprazol o placebo por una semana (días 1 a 7). Al finalizar la primera semana se realizó una pHmetría de 24 horas y luego se asignó un segundo régimen de tratamiento alternativo para la segunda semana (días 8 a 14) y la pHmetría se realizó al término de la semana (día 14). Además, en los días 6 y 13 del estudio se obtuvo una muestra de 1.5 a 2.0 ml de sangre venosa con el propósito de evaluar los niveles de omeprazol en plasma y llevar a cabo un análisis de rutina para detectar cualquier alteración de los estudios hematológicos y bioquímicos en sangre. Esta muestra se obtuvo por la unidad de procedimientos neonatales de rutina precisamente 2 horas luego de la administración del medicamento/placebo con el fin de coincidir con el tiempo predeterminado para alcanzar la concentración máxima en plasma.

El estudio de la concentración plasmática de omeprazol se realizó mediante cromatografía líquida de fase reversa y detección por espectrometría de masas.

Los episodios sintomáticos clínicamente significativos se evaluaron mediante una historia clínica que permitió el registro de los tiempos de alimentación y la frecuencia de vómitos, apnea, asfixia y cambios en la conducta. El personal responsable del cuidado diario de los lactantes registró estos eventos en la historia clínica al observarlos.

Se realizó una pHmetría de 24 horas. El sensor esofágico se ubicó 3 cm por encima del esfínter esofágico inferior y el sensor gástrico, 6 cm por debajo del esfínter esofágico inferior, posición óptima para registrar el pH gástrico en estos pacientes.

Resultados

La terapia con omeprazol redujo la acidez gástrica de manera significativa, la exposición ácida esofágica y el número y la duración de los episodios de reflujo ácido en comparación con el placebo. Los niveles de omeprazol en plasma a las 2 horas posteriores a la administración de la dosis variaron de 178 a 190 nmol/l (promedio de 1 231 ± 206 nmol/l). Se observó una correlación significativa entre el nivel mayor de omeprazol en plasma y el menor tiempo de porcentaje de pH gástrico < 4. Ocho de los 10 lactantes tuvieron un índice de flujo > 5% en el grupo placebo. La terapia con omeprazol normalizó el índice de flujo a < 5% en 7 de estos lactantes. El lactante que no respondió al omeprazol presentó un nivel menor de la droga en plasma (245 nmol/l) durante el tratamiento, lo que sugiere una exposición menor al fármaco y, por lo tanto, una menor eficacia en este caso. A pesar de la normalización del reflujo ácido en la mayoría de los pacientes, la frecuencia de vómitos, apnea, bradicardia o de cambios en la conducta no mejoró ampliamente con el tratamiento con omeprazol. Esta terapia no modificó los parámetros bioquímicos y hematológicos de forma significativa; tampoco se asoció con efectos adversos graves.

Discusión

El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones se utiliza con mayor frecuencia en las unidades neonatales; sin embargo, la seguridad y la eficacia no se han determinado adecuadamente en niños prematuros. Este estudio controlado con placebo evaluó la farmacodinamia del omeprazol sobre la acidez gástrica y el RGE en neonatos prematuros. Estos pacientes presentaron síntomas clínicos que sugerían ERGE y un índice de reflujo ácido esofágico de > 5% en la pHmetría de 24 horas. El tratamiento con 0.7 mg/kg de omeprazol una vez al día redujo significativamente la acidez gástrica, efecto que se correlacionó con la supuesta concentración pico en plasma al medirse luego de 2 horas de la administración del fármaco. Este estudio demostró que 0.7 mg/kg de omeprazol una vez al día resulta eficaz para reducir la frecuencia de los episodios de reflujo ácido y el grado de exposición ácida esofágica total. En la mayoría de los lactantes, el tratamiento con omeprazol redujo la exposición ácida esofágica hasta alcanzar niveles definidos como normales. No se informaron efectos adversos agudos del omeprazol, pero éstos deberían evaluarse en un contexto de utilización diaria y por períodos prolongados, lo que puede resultar en variaciones importantes de las concentraciones de omeprazol en plasma.

Al utilizar las historias clínicas que completó el personal de enfermería no se pudo demostrar ningún cambio significativo en cuanto a los síntomas. A pesar de que el efecto farmacodinámico sobre la producción de ácido gástrico y reflujo ácido es claro, esta aparente falta de eficacia clínica fue imprevista y pudo deberse a distintas razones: en primer lugar, los neonatos pudieron no haber presentado ERGE. El diagnóstico clínico de la enfermedad en este grupo etario es dificultoso, ya que las conductas generalmente consideradas relacionadas con reflujo aparecen con frecuencia en los neonatos prematuros de manera independiente a los episodios de reflujo. Además, la utilización de pHmetría es discutible. En segundo lugar, la duración del tratamiento pudo haber sido insuficiente para producir algún efecto significativo en los síntomas. En tercer lugar, el registro de los síntomas pudo haberse visto comprometido debido a que éstos se registraban siempre y cuando eran observados por el personal de enfermería en sus tareas de rutina y los pacientes no se observaron de manera continua. Por último, los presuntos síntomas de reflujo que se tuvieron en cuenta para inscribir a los neonatos se basaron más en el volumen que en el reflujo ácido y, por lo tanto, no variaron por una reducción en los tiempos generales de exposición ácida esofágica. En los pacientes adultos se demostró que el omeprazol reduce la frecuencia de la ERGE, pero no la de reflujo líquido total, lo que se determina mediante técnicas de impedancia intraluminal.

Por todo lo expresado, concluyen los autores, los hallazgos de este estudio deben considerarse con cautela. La dosis de 0.7 mg/kg de omeprazol es segura y altamente eficaz para normalizar el RGE patológico. El mayor problema de la eficacia y la seguridad clínica de la supresión ácida para el tratamiento de los síntomas de RGE requiere de una evaluación sistemática de resultados en un grupo más amplio y la utilización de herramientas de evaluación más eficaces, llevadas a cabo por personal entrenado.

Ref : PEDIAT, GASTRO, ULCOZOL SUSPENSION.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología - Pediatría