La Diacereína y su Efecto en la Artrosis

• AUTOR : Boileau C S, Kwan Tat, Martel-Pelletier J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Diacerein Inhibits the Synthesis of Resorptive Enzymes and Reduces Osteoclastic Differentiation/Survival in Osteoarthritic Subchondral Bone: A Possible Mechanism for a Protective Effect against Subchondral Bone Remodelling
• CITA : Arthritis Research & Therapy 10(3), 2008
• MICRO : La terapia con diacereína o reína puede impactar en el metabolismo óseo alterado presente en la artrosis mediante la inhibición de la resorción ósea, aunque estos hallazgos in vitro deberían confirmarse con estudios in vivo.

Introducción

La artrosis es una enfermedad compleja que cursa con destrucción del cartílago articular. Este aspecto de la patología fue el foco de investigación más prevalente en las últimas décadas, pero al momento del presente estudio (2008) ya se contaba con pruebas de que las alteraciones en el hueso subcondral son un componente integral de esta enfermedad y que este tejido óseo desempeña un papel fundamental en la iniciación y la progresión de la degeneración del cartílago. Aparentemente, los cambios metabólicos favorecen el depósito de hueso en los estadios más tardíos, pero en las fases más tempranas de la enfermedad predomina la resorción ósea. Estos cambios se asocian con vías metabólicas alteradas, con el aumento en la síntesis de diversos marcadores óseos, citoquinas, proteasas y mediadores inflamatorios.

Los fármacos que se utilizan en el tratamiento de la artrosis son los analgésicos y los antiinflamatorios no esteroides, que sólo proveen alivio sintomático, por lo que un nuevo enfoque terapéutico que modifique el metabolismo alterado del tejido óseo subcondral podría tener gran impacto en la práctica clínica. En este contexto, la diacereína y su metabolito activo, la reína, reducen los niveles de la interleuquina (IL) 1beta y regulan por disminución (down regulation) las vías inflamatorias que esta citoquina estimula.

El objetivo del presente estudio fue lograr una mayor comprensión de los efectos de la diacereína y la reína en el metabolismo del hueso subcondral en la artrosis, en lo que respecta a la síntesis de proteasas, como la MMP-13 y la catepsina K, involucradas en la remodelación y la resorción del hueso. En consecuencia, el protocolo buscó un nuevo nivel de conocimiento sobre el proceso de resorción.

Materiales y métodos

Se obtuvieron las muestras de hueso subcondral de pacientes con artrosis que habían sido sometidos a cirugía para el reemplazo total de la articulación de la rodilla. Se contó con muestras de 16 personas. Se extrajeron piezas de tejido de 5 mm x 3 mm para su cultivo en medios con IL-1beta y sin ésta y distintas concentraciones de diacereína o reína. Se evaluaron los niveles de MMP-13 a los 5 días de incubación y se efectuó la inmunomarcación para buscar MMP-13 y catepsina K.

Además, algunos osteoblastos fueron separados y expuestos a diacereína o reína y, luego, a IL-1beta, después de lo cual se midieron los niveles de quinasas activadas por mitógenos (MAP), quinasa regulada por señales extracelulares 1 y 2 (ERK 1 y ERK 2), p38, p46 y p54. Asimismo, las células Raw 264.7 (preosteoclastos murinos) fueron expuestas a ligandos del receptor activador del factor nuclear kappaB (RANKL) para su diferenciación de osteoclastos maduros en 5 días. Luego de este período, las células fueron coincubadas con IL-1beta o sin ésta y a concentraciones terapéuticas de diacereína o reína por 2 días. Finalmente, se llevaron a cabo conteos de osteoclastos y determinaciones de MMP-13 y catepsina K en estas poblaciones.

Resultados

La inmunomarcación confirmó la producción de MMP-13 en osteoclastos y osteoblastos; además, la catepsina K sólo fue detectada en osteoclastos. Aunque la IL-1beta estimuló la síntesis de MMP-13, tanto la diacereína como la reína redujeron la síntesis de la proteasa en forma dependiente de la dosis, con un máximo efecto para la concentración de 20 µg/ml. La misma concentración redujo significativamente la fosforilación de ERK1 y ERK2 y p38, aunque sólo la reína alcanzó resultados significativos para la fosforilación de p38. Los niveles de otras quinasas no se modificaron con los fármacos.

En las células Raw 264.7, la estimulación con IL-1beta no tuvo efectos sobre los niveles de MMP-13, pero la diacereína y la reína disminuyeron significativamente las concentraciones de dicha proteasa. La IL-1beta sí estimuló la diferenciación y la proliferación de los osteoclastos, y ambos efectos fueron contrarrestados por la diacereína y la reína. Los fármacos llevaron la diferenciación de las células a niveles, incluso, más bajos que los basales.

Discusión

La diacereína y la reína tienen efectos positivos en el sistema de la IL-1beta y, teniendo en cuenta el papel de la remodelación ósea en la enfermedad, el uso de estos fármacos puede estar indicado para modificar el metabolismo óseo alterado en la artrosis.

El hallazgo del patrón de expresión de la MMP-13 y la catepsina K en el tejido óseo se corresponde con lo observado en estudios anteriores que utilizaron modelos caninos. El efecto combinado de ambas moléculas en la inducción de la resorción ósea puede ser muy importante en la patogenia de la artrosis.

La inhibición del sistema de la IL-1beta por parte de la diacereína y la reína coarta la expresión de una gran variedad de moléculas proinflamatorias y citoquinas en el hueso. Un trabajo anterior demostró un efecto similar de la reína en los condrocitos articulares, por lo que la acción articular dual del fármaco puede ser muy beneficiosa para los pacientes con artrosis.

Los análisis del presente estudio demostraron la expresión tanto de MMP-13 como de catepsina K en los osteoclastos maduros y de la metaloproteasa en los osteoblastos. La MMP-13 desempeña un papel muy importante en la biología ósea, debido a que puede ser responsable de la degradación del colágeno tipo I por parte de los osteoblastos y, aparentemente, contribuye al proceso resortivo de los osteoclastos. Por esto, la diacereína y la reína pueden actuar en dos niveles, mediante la limitación de la degradación del colágeno y la modulación de la actividad resortiva. Como detalle interesante, los resultados de este protocolo demostraron que la IL-1beta no tuvo efecto en la síntesis de MMP-13 ni de catepsina K en los osteoclastos maduros, pero ambas moléculas disminuyeron sus concentraciones en presencia de los fármacos. El mecanismo exacto de producción de este fenómeno necesita una investigación más profunda.

Los resultados de la experimentación demostraron que la diacereína y la reína ejercen control sobre la osteoclastogénesis, ya que la capacidad de supervivencia de los osteoclastos maduros disminuyó significativamente en presencia de ambos fármacos. En particular, la reína disminuyó su supervivencia por debajo de los niveles basales. Dada la naturaleza no proliferativa de los osteoclastos, este fenómeno sugiere que el compuesto actúa sobre mecanismos de apoptosis o altera ciertas funciones de la membrana celular. La diferenciación y la proliferación de las células inmaduras también se vieron significativamente afectadas por estos agentes.

Pese a que se necesitan más investigaciones para dilucidar los mecanismos exactos de acción, los fenómenos observados pueden deberse al efecto de los fármacos en la prostaglandina E2 (PGE2), cuyos niveles han aumentado en presencia de estos compuestos en varios tipos celulares. También, un estudio previo comunicó que los niveles altos de PGE2 inhibieron la resorción ósea, aparentemente mediante la inhibición de la proliferación de los precursores osteoclásticos.

Conclusión

El presente estudio proporcionó pruebas de que la terapia con diacereína o reína puede impactar en el metabolismo óseo alterado presente en la artrosis mediante la inhibición de la resorción. Además, mostró algunos mecanismos por los cuales los fármacos podrían ejercer este efecto, aunque estos hallazgos in vitro deberían confirmarse con estudios in vivo.

Ref . REUMATO, DIACETABS.

Especialidad: Bibliografía - Reumatología