La Diacereína Retrasa la Progresión de los Cambios Articulares en la Artrosis de Cadera

• AUTOR : Dougados M, Nguyen M, Lequesne M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Evaluation of the Structure-Modifying Effects of Diacerein in Hip Osteoarthritis: ECHODIAH, A Three-Year, Placebo-Controlled Trial
• CITA : Arthritis & Rheumatism 44(11):2539-2547, Nov 2001
• MICRO : La diacereína es un inhibidor de la interleuquina 1 capaz de retrasar la progresión de la reducción del espacio articular en pacientes con artrosis de cadera que, además, cuenta con un perfil aceptable de seguridad.

Introducción

La artrosis es la enfermedad articular más prevalente y costosa de los adultos mayores. La artrosis de cadera (AC) es la principal causa de morbilidad, que tiene como resultado la necesidad de recurrir a un reemplazo total de cadera (RTC) en el 30% a 50% de los pacientes luego de 10 años de enfermedad.

Se han investigado distintas estrategias de tratamiento farmacológico para la AC. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) han sido ampliamente recomendados para el control de la enfermedad, dado que brindan alivio para los síntomas leves a moderados. No obstante, estos agentes se asocian con complicaciones gastrointestinales graves, sobre todo en personas de edad avanzada. Asimismo, el efecto estructural de este tipo de terapias en la AC no ha sido reconocido y, de hecho, se ha sugerido que tendría un efecto perjudicial sobre el cartílago.

Se han investigado otras terapias farmacológicas alternativas sobre la base de un mejor entendimiento de la regulación del metabolismo del cartílago. En este sentido, se ha tratado de identificar a los agentes responsables de la degradación de la matriz. La información disponible indica que las metaloproteasas de la matriz parecen desempeñar un papel relevante, aunque también se ha postulado que las citoquinas, como la interleuquina (IL) 1beta y, tal vez, el factor de necrosis tumoral alfa, representan los sistemas catabólicos que constituyen la fuente de degradación del tejido articular. En modelos con animales se ha demostrado que la inhibición de la IL-1 es eficaz en la prevención de la destrucción del cartílago articular.

La diacereína es un compuesto capaz de inhibir la producción y la actividad de la IL-1 y la secreción de las metaloproteasas, sin afectar la síntesis de prostaglandinas. En modelos con animales, la sustancia ha demostrado efectos beneficiosos sobre el cartílago, puesto que evita o reduce las lesiones microscópicas y macroscópicas del tejido articular. Además, en comparación con placebo, la diacereína parece reducir el dolor y el deterioro funcional en pacientes con AC o rodilla.

A fin de investigar los potenciales efectos modificadores de la estructura que ejerce la diacereína en la AC, los autores del presente trabajo llevaron a cabo un ensayo clínico de 3 años de duración en pacientes con AC.

Pacientes y métodos

El estudio incluyó a pacientes con diagnóstico de AC, con enfermedad sintomática y amplitud del espacio articular (AEA) de entre 1 mm y 3 mm. Si la AEA excedía los 3 mm, dicho espacio debía ser al menos 0.5 mm menor que la AEA de la cadera contralateral, medido en su punto más estrecho. Los criterios principales de exclusión fueron los indicios de artrosis secundaria (traumatismos, enfermedad inflamatoria o metabólica, osteonecrosis, enfermedad de Paget, etc.), inyección intraarticular o artroscopia de cadera en los 3 meses previos y RTC contralateral en los 6 meses previos a la inclusión.

Se diseñó un estudio prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, de 3 años de duración. Cada participante recibió en forma aleatoria 50 mg de diacereína o placebo dos veces al día. Los pacientes estaban autorizados para consumir analgésicos o AINE como medicación de rescate. No obstante, antes de cada consulta de control debían tener un período de reposo farmacológico de 3 días para los analgésicos y de 7 días para los AINE. No se permitió el consumo de corticoesteroides sistémicos o intraarticulares ni de otros agentes que pudieran tener acción potencial sobre los síntomas de la artrosis.

La evaluación de la eficacia se llevó a cabo, por un lado, mediante el análisis de la estructura articular de la AC, para lo cual se realizó una radiografía al año y una al momento de finalizar el estudio y, por el otro, mediante la evaluación sintomática, que incluyó un examen del deterioro funcional cada 3 meses que utilizó el índice de Lequesne (cuestionario sobre actividades de la vida diaria) y una evaluación del dolor articular mediante una escala visual analógica. Asimismo, se registró el consumo de la terapia de rescate permitida y el requerimiento de RTC.

La seguridad del tratamiento se investigó mediante la evaluación periódica de parámetros biológicos en muestras de sangre, así como con el análisis de la función hepática y renal.

El criterio principal de valoración del estudio fue la progresión radiográfica de la AC, evaluada mediante los cambios sucedidos en la AEA de la cadera en estudio.

Resultados

Quinientos siete pacientes reunieron los criterios de inclusión y fueron reclutados para el estudio. Al finalizar los 3 años de tratamiento, el 49% de los participantes del grupo de diacereína y el 45% del grupo placebo habían interrumpido el tratamiento. Los motivos principales de interrupción fueron los efectos adversos en el grupo de diacereína (25%, en comparación con un 12% en el grupo placebo) y la ineficacia en el grupo placebo (14%, en comparación con un 7% en el grupo de diacereína). Por lo tanto, 269 pacientes (131 del grupo tratado con el fármaco y 138 del grupo placebo) completaron el tratamiento.

De acuerdo con los resultados del estudio, la presencia de una progresión radiográfica, es decir, de un estrechamiento del espacio articular de al menos 0.5 mm durante el período del estudio fue significativamente menos frecuente y aconteció en forma más tardía en el grupo tratado con diacereína que en el grupo placebo. Este hallazgo se comprobó tanto en la población por intención de tratar (50.7% con diacereína contra 60.4% con placebo) como en la población que completó el tratamiento (47.3% con diacereína contra 62.3% con placebo). Asimismo, las tasas acumuladas en los pacientes con una progresión radiográfica de 0.5 mm fueron del 29.2% en el grupo tratado con diacereína y del 35.7% en el grupo placebo al final del primer año; estas tasas fueron del 42.5% y del 50.2%, respectivamente, al final del segundo año.

En la población que completó el tratamiento, los valores medios anuales de estrechamiento del espacio articular resultaron ser inferiores en el grupo que recibió diacereína (media ± desviación estándar [DE] 0.18 ± 0.25 mm/año) que en el grupo placebo (media ± DE 0.23 ± 0.23 mm/año). Los valores medios de la tasa de estrechamiento del espacio articular durante el estudio, en comparación con el nivel basal, indicaron que la progresión anual se mantuvo estable en el grupo placebo, mientras que disminuyó progresivamente en el grupo tratado con el fármaco. La diferencia en los valores de dicho parámetro entre ambos grupos durante el tercer año del estudio podría interpretarse como un efecto de ahorro del 32% obtenido con el tratamiento con diacereína, en comparación con placebo.

Por su parte, en términos de resultados sintomáticos, se encontró alivio significativo desde el inicio en los síntomas clínicos de ambos grupos. Sin embargo, un análisis post hoc demostró la presencia de efectos más beneficiosos en el índice de Lequesne y en los niveles de dolor en el grupo tratado con diacereína. Ochenta y siete pacientes, 37 del grupo tratado con diacereína y 50 del grupo placebo, necesitaron un RTC durante el período en estudio o en los 3 meses que siguieron a la interrupción del tratamiento. La comparación de las curvas de supervivencia de ambos grupos demostró una tendencia a favor del tratamiento con diacereína, pero esta tendencia no alcanzó significación estadística.

En cuanto a la seguridad del tratamiento, el número de pacientes que experimentó efectos adversos fue significativamente diferente en ambos grupos: 95% en el grupo de diacereína frente a 84% en el grupo placebo. La mayor parte de los eventos fue de intensidad leve a moderada. La diarrea fue el efecto adverso más frecuente (46% en el grupo de diacereína y 12% en grupo placebo), con una intensidad de leve a moderada en ambos grupos. No obstante, la diarrea fue causa de interrupción del tratamiento con más frecuencia en el grupo tratado con diacereína que en el grupo placebo. No se observaron diferencias significativas respecto de los síntomas del tracto gastrointestinal superior. El efecto adverso urinario más frecuente asociado con el uso de diacereína fue la decoloración de la orina, que no tuvo significado clínico alguno. Los eventos adversos cutáneos (prurito, eccema, etc.) sucedieron con más frecuencia en el grupo que recibió diacereína. No se observaron diferencias clínicamente relevantes entre ambos grupos respecto de los signos vitales y los análisis de laboratorio. La tolerabilidad general informada durante el estudio fue calificada como «buena o excelente» por el 81% a 93% de los pacientes del grupo tratado con diacereína y por el 95% al 99% del grupo placebo.

Discusión

El presente estudio expandió los conocimientos sobre la evolución natural de la AC y demostró que el tratamiento diario a largo plazo con diacereína retarda la progresión del estrechamiento del espacio articular en esta enfermedad.

La intensidad del dolor y la presencia de incapacidad grave son parámetros importantes de medición de resultados en la AC. Sin embargo, parece razonable el uso de factores indirectos, como los cambios radiográficos, para controlar la progresión de la enfermedad. La información disponible sugiere que la modificación de la historia natural de la artrosis, en términos de cambios estructurales, genera beneficios clínicos a largo plazo en gran proporción de pacientes. Muchas sociedades científicas recomiendan medir la AEA como variable radiográfica para la evaluación de la progresión de la enfermedad. Este parámetro se consideró criterio principal de valoración en el presente estudio. Un cambio de al menos 0.5 mm en dicho parámetro se consideró como progresión estructural «relevante». Este punto de corte se estableció sobre la base de resultados de estudios previos.

El porcentaje de pacientes con progresión relevante fue calculado teniendo en cuenta todas las radiografías disponibles durante el estudio y utilizando el análisis del «tiempo hasta el evento». Este análisis demostró una diferencia estadísticamente significativa a favor del tratamiento con diacereína, en comparación con placebo, tanto en la población por intención de tratar como en la población que completó el tratamiento.

Hay que tener presente, señalan los autores, que la tasa de abandono del tratamiento observada en el estudio se encontró dentro de lo esperado y coincidió con otros estudios de artrosis de similar duración.

Además, mencionan que no se observaron diferencias significativas entre los grupos respecto del efecto sobre los síntomas clínicos. No obstante, el efecto beneficioso de la diacereína sobre el dolor y el deterioro funcional ya había sido establecido previamente en ensayos controlados con placebo. De todos modos, los autores señalan que esta discrepancia es comprensible dadas las características de los pacientes y el diseño del presente estudio y que, aun así, el análisis post hoc que tomó en cuenta los factores de confusión reveló la presencia de efectos beneficiosos de la diacereína sobre los síntomas articulares.

El requerimiento de un RTC podría considerarse un indicador potencial de resultados. La importancia de este criterio para la evaluación de la relevancia clínica de los fármacos modificadores de la estructura articular en la artrosis se ha sugerido previamente. No obstante, este parámetro aún no es generalmente aceptado para evaluar resultados debido a diferencias en las estrategias locales de salud y en las indicaciones clínicas. Por lo tanto, todavía se requieren más estudios para evaluar su relevancia clínica.

Por último, el perfil de seguridad de la diacereína no difiere de lo informado en estudios previos. Los efectos adversos tienen relación principalmente con cambios en los hábitos intestinales que dan como consecuencia diarrea y dolor abdominal. La decoloración de la orina observada durante el tratamiento no tiene relevancia clínica.

Conclusión

El presente estudio ha demostrado que la diacereína es capaz de retrasar la disminución progresiva del espacio articular que se produce en pacientes con AC, con un perfil aceptable de seguridad a largo plazo. Los estudios futuros permitirán mejorar la comprensión de la relevancia clínica de estos resultados, concluyen los autores.

Ref : REUMATO, DIACETABS.

Especialidad: Bibliografía - Reumatología