Comparación del Uso de Cefpodoxima y Ciprofloxacina para el Tratamiento a Corto Plazo de la Cistitis Aguda no Complicada

• AUTOR : Hooton T, Roberts P, Stapleton A
• TITULO ORIGINAL : Cefpodoxime Vs Ciprofloxacin for Short-Course Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis: A Randomized Trial
• CITA : JAMA 307(6):583-589, Feb 2012
• MICRO : Entre las mujeres con cistitis no complicada, un régimen de 3 días de cefpodoxima en comparación con ciprofloxacina no logró la curación clínica. Esto, junto con preocupaciones sobre posibles efectos ecológicos adversos asociados con otros betalactámicos de amplio espectro, no admite el uso de este medicamento como antibiótico de primera línea para la cistitis aguda no complicada.

La resistencia antimicrobiana de los uropatógenos que causan cistitis aguda no complicada (CANC) se incrementó en los últimos diez años y existe una mayor comprensión sobre la importancia de los efectos adversos a nivel ecológico. Las fluoroquinolonas, cuando se utilizan en regímenes de 3 días de acuerdo con lo recomendado, presentan tasas de eficacia e índices de susceptibilidad elevados y reacciones adversas mínimas, frente a los patógenos que provocan infecciones del tracto urinario (ITU) no complicadas. Según estudios recientes, en Estados Unidos, las fluoroquinolonas se utilizan en forma más habitual que la trimetoprima-sulfametoxazol (TMS) para las ITU no complicadas en las mujeres.

Sin embargo, se informó que las tasas de incidencia de Escherichia coli resistente a fluoroquinolonas han aumentado en todo el mundo, aún entre las mujeres jóvenes con CANC. Para prevenir la aparición de resistencia a las fluoroquinolonas, se dispone de pautas de al alerta para restringir el uso de estos fármacos a aquellas instancias específicas de CANC cuando otros antimicrobianos para el tratamiento de las ITU no son adecuados. Las fluoroquinolonas son altamente efectivas y se recomiendan en las normativas de la Infectious Diseases Society of America para el tratamiento de la cistitis aguda no complicada. Sin embargo, se sugiere limitar su uso, debido al riesgo de propagación de resistencia y a la preocupación por los efectos ecológicos adversos.

Aunque la mayoría de los estudios demuestran que los antibióticos betalactámicos son generalmente inferiores en cuanto a las tasas de curación en comparación con TMS y las fluoroquinolonas, no se dispone de datos sobre el uso de la cefpodoxima proxetil, una cefalosporina oral de tercera generación, para el tratamiento de la CANC. La cefpodoxima tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana, proporcionaría una alternativa útil al uso de las fluoroquinolonas para el tratamiento de la cistitis y demostró ser similar en eficacia a estas últimas, sin provocar efectos adversos ecológicos (como la selección de microorganismos resistentes a los antibióticos).

Los autores realizaron un estudio de no inferioridad con un régimen estándar de 3 días de tratamiento con cefpodoxima, en comparación con un esquema de 3 días de tratamiento con ciprofloxacina para la terapia de la CANC. Además, evaluaron la eficacia clínica y la tolerabilidad de la cefpodoxima en comparación con la ciprofloxacina. Un margen de no inferioridad del 10% fue considerado como clínicamente aceptable.

Métodos

El estudio se realizó en diferentes centros de Washington y Miami. Las mujeres fueron elegibles si tenían edades entre 18 y 55 años, buen estado de salud general, presentaban síntomas de cistitis aguda, definida por disuria, frecuencia o urgencia miccional y piuria (glóbulos blancos > 8 células/mm3), y recibían tratamiento antibiótico. Un cultivo de orina positivo se definió como 102 o más unidades formadoras de colonias (UFC) por mililitro de un patógeno urinario. Se excluyeron las mujeres con diabetes mellitus, anormalidades anatómicas del tracto urinario, alergia a los fármacos del estudio, una exposición oral o parenteral a antimicrobianos (incluyendo antimicrobianos profilácticos) en las últimas 2 semanas o si estaban embarazadas, en período de lactancia o no utilizaban anticonceptivos.

Las mujeres fueron seleccionadas de una lista según los criterios de inclusión y exclusión; aquellas elegibles firmaron el consentimiento informado. En la visita inicial, las pacientes se sometieron a un examen físico y a una entrevista; se les tomaron muestras de orina para evaluar la bacteriuria y la piuria, y se les efectuó un hisopado vaginal para evaluar la colonización bacteriana.

Las pacientes fueron distribuidas aleatoriamente a un tratamiento a doble ciego con 250 mg de ciprofloxacina dos veces al día por 3 días o a 100 mg de cefpodoxima proxetil dos veces al día durante 3 días. Las asignaciones fueron generadas al azar mediante un sistema informatizado generador de números aleatorios, los cuales se entregaron a la farmacia donde los fármacos incluidos en el estudio fueron incluidos en cápsulas de gelatina indistinguibles, que fueron entregadas de acuerdo con la asignación de tratamiento y empaquetadas por un número identificador.

Se programaron visitas de seguimiento a los 5 a 9 días y entre los 28 y 30 días después de la finalización de la terapia, y se les pidió que regresen a la clínica si los síntomas de cistitis no se resolvían o si tenían síntomas recurrentes de CANC. En cada visita, se administró un cuestionario acerca de los síntomas de ITU y se recolectaron muestras de orina e hisopados vaginales mediante los mismos métodos que en la visita inicial. En las pacientes sintomáticas se instituyó tratamiento antimicrobiano con TMS o, en caso de ser sensibles, con nitrofurantoina.

Las muestras de orina e hisopado vaginal se cultivaron para aislamiento, identificación y cuantificación de los uropatógenos y se remitieron al laboratorio dentro de las 24 horas de obtenidas.

El criterio primario de valoración se definió como la curación clínica a los 30 días de la visita de seguimiento (curación clínica global). Las mujeres que no requirieron otro tratamiento antimicrobiano para la CANC durante el seguimiento se definieron como curadas, mientras que aquellas que necesitaron más antibióticos se consideraron como no respondedoras al tratamiento.

Los criterios secundarios de valoración fueron la curación clínica y microbiológica en la primera visita de seguimiento y la colonización vaginal por E. coli en cada visita de seguimiento.

La curación microbiológica se definió por la presencia (en las mujeres que no requirieron tratamiento por segunda vez) de menos de 105 UFC/ml de los uropatógenos y al menos una disminución de 10 veces en el recuento de colonias del uropatógeno causal, en comparación con el cultivo de orina en el momento del ingreso al ensayo. En las mujeres que fueron tratadas por segunda vez con un antimicrobiano para ITU persistente o recurrente durante la primera a visita de seguimiento o antes de ésta, la curación microbiológica se definió por la presencia de 102UFC/ml de un patógeno urinario en el momento del segundo tratamiento.

Se evaluaron las asociaciones entre la sensibilidad a los antimicrobianos de la cepa infectante al inicio y los resultados clínicos y microbiológicos. Los uropatógenos más frecuentes fueron los gramnegativos entéricos, Staphylococcus saprophyticus, enterococos y estreptococos del grupo B. Se consideraron como uropatógenos causantes de ITU sólo cuando se identificaron sin otros uropatógenos o en cantidades de 105 UFC/ml o mayores. Los estafilococos coagulasa-negativos alfa-hemolíticos, los lactobacilos, difteroides y la flora grampositiva mixta se consideraron como contaminantes.

Sobre la base de las tasas de curación publicadas para TMS y ciprofloxacina, la tasa de curación aceptable para el grupo de tratamiento estándar (ciprofloxacina) es de entre el 85% y el 95%. Con un margen de no inferioridad del 10% para el tratamiento experimental (cefpodoxima) y el establecimiento de importancia en un 5%, sería necesario un tamaño de muestra de 113 a 140 pacientes evaluables por grupo de tratamiento para alcanzar un poder del 80% al 85%. Por ello, se fijó como objetivo la incorporación de 300 mujeres (150 en cada grupo) para aspirar aproximadamente a 250 mujeres evaluables para la comparación.

Se utilizó un enfoque por intención de tratar para determinar la muestra necesaria para la valoración de los criterios primarios y secundarios. Todas las mujeres incorporadas se incluyeron de forma aleatoria en el análisis principal. Para la evaluación de las hipótesis de no inferioridad de cefpodoxima se determinó un intervalo de confianza (IC) del 95% de dos lados con respecto a la diferencia en los resultados del binomio entre los 2 grupos de tratamiento. Se estableció la diferencia utilizando el resultado del tratamiento estándar menos el tratamiento experimental (es decir, ciprofloxacina menos cefpodoxima). Un valor de menos del 10% en el límite superior de este IC sería interpretado como apoyo a la hipótesis de que la cefpodoxima no es inferior a la ciprofloxacina. Mediante el análisis de la muestra por protocolo, se construyó una curva de Kaplan-Meier para representar el tiempo de falta de respuesta al tratamiento con el fin de visualizar el período de la falta de respuesta al tratamiento.

Resultados

La incorporación de pacientes y el seguimiento se llevaron a cabo entre 2005 y 2009.

Se incluyeron 300 mujeres en forma aleatoria para recibir ciprofloxacina (n = 150) o cefpodoxima (n = 150). Treinta y tres mujeres tenían cultivos negativos en el inicio, 17 en el grupo de ciprofloxacina y 16 en el grupo de cefpodoxima.

Quince mujeres del grupo de tratamiento con ciprofloxacina y 17 del otro grupo no concurrieron a la visita del día 30. Las características basales fueron similares entre los 2 grupos de estudio, excepto que había más mujeres en el grupo de cefpodoxima que habían tenido ITU previas y pielonefritis, y menos de 105 UFC/ml de un patógeno urinario en el momento de la incorporación. La mayoría de las ITU fueron causadas por E. coli, como única flora patógena (75%) o en combinación con otro patógeno urinario (2%). La restantes fueron causadas por S. saprophyticus (3%) o por enterococos, especies de Klebsiella, Proteus mirabilis o estreptococos del grupo B (1% a 3% cada uno). La proporción total de cepas resistentes a ciprofloxacina o cefpodoxima se calculó en 4% y 8%, en ese orden. El número de cepas de E. coli sensibles fue de 119 (79%) para la ciprofloxacina en comparación con 114 (76%) para la cefpodoxima (p = 0.49). El número total de uropatógenos susceptibles a ciprofloxacina fue de 131 (96%) para la ciprofloxacina, en comparación con 129 (96%) para cefpodoxima (p = 0.98). El número de uropatógenos susceptibles fue de 125 (92%) para la ciprofloxacina, en comparación con 122 (91%) para la cefpodoxima (p = 0.80).

Resultados clínicos primarios

En este estudio, la tasa de curación clínica general de acuerdo con la intención de tratar fue del 93% (139/150) para la ciprofloxacina y del 82% (123/150) para la cefpodoxima (diferencia del 11%, IC del 95%, 3%-18%). Debido a que el límite superior del IC fue del 95%, la diferencia
superó el 10% y los resultados fueron incompatibles para demostrar la no inferioridad de la cefpodoxima. La prueba de no inferioridad no fue estadísticamente significativa (p = 0.57). El análisis por protocolo arrojó resultados similares, con una tasa de curación clínica del 92% (124/135) en el grupo de tratamiento con ciprofloxacina, en comparación con el 80% (106/133) en el grupo de cefpodoxima (diferencia del 12%, IC del 95%, 4%-20%). Entre las mujeres que informaron no haber padecido ITU en el último año antes de la incorporación al estudio, la tasa global de curación clínica fue del 96% (113/118) para la ciprofloxacina y del 83% (83/100) para la cefpodoxima (diferencia del 13%, IC del 95%, 5%-21%). Esta magnitud de la diferencia no se observó entre las mujeres que informaron uno o más episodios de ITU en el último año antes de la inscripción (ciprofloxacina: 84% [26/31]; cefpodoxima: 80% [40/50]). Entre las mujeres infectadas por cepas que eran susceptibles al antibiótico en estudio, las tasas globales de curación clínica fueron del 94% (117/125) para la ciprofloxacina y del 82% (97/119) para la cefpodoxima (diferencia del 12%, IC del 95%, 4%-20%).

Resultados clínicos secundarios

La tasa de curación clínica en la primera visita (media de 5 días después del tratamiento) fue del 93% (140/150) para la ciprofloxacina, en comparación con el 88% (132 /150) para la cefpodoxima (diferencia de 5%; IC del 95%, -1%-12%).

Entre las pacientes con datos del urocultivo disponibles, E.coli fue el causante de ITU en el 38% (3/8) de los casos que no respondieron al tratamiento con ciprofloxacina, en comparación con 64% (16/25) para las pacientes tratadas con cefpodoxima. Dos mujeres en el grupo de ciprofloxacina tuvieron una cepa de E. coli resistente, tanto al momento de la incorporación como durante los episodios de ITU recurrentes.

Resultados microbiológicos secundarios

La tasa de curación microbiológica en la primera visita de seguimiento (media de 5 días después del tratamiento) fue del 96% (123/128) para la ciprofloxacina. Entre las mujeres infectadas por cepas que eran susceptibles al antibiótico en estudio, las tasas de curación microbiológica fueron del 97% (117/120) para la ciprofloxacina y del 81% (94/116) para la cefpodoxima (diferencia del 16%, IC del 95%, 9%-24%). La colonización vaginal por E. coli en la primera visita se comprobó en el 82% de las mujeres en ambos grupos. En el primer control (día 5), el 16% (21/132) de las mujeres en el grupo de ciprofloxacina, respecto del 40% (54/136) en las del grupo de cefpodoxima, presentó colonización vaginal por E coli.

La diferencia se mantuvo, en menor medida, en la visita a los 30 días (29% para ciprofloxacina frente a 40% para cefpodoxima). El desarrollo posterior de una ITU no se correlacionó con la presencia de colonización vaginal por E. coli en la primera visita de seguimiento.

Tolerancia y adhesión

Entre las mujeres con seguimiento, el 99% del grupo de tratamiento con ciprofloxacina y el 98% del grupo que recibió cefpodoxima informaron haber ingerido las 6 dosis del tratamiento. En respuesta a una pregunta abierta, el 20% de las mujeres del grupo de ciprofloxacina y el 23% de las del grupo de cefpodoxima señalaron efectos adversos relacionados con la medicación en estudio, mientras que el 30% y el 27%, respectivamente, indicaron al menos un efecto adverso cuando se les preguntó acerca de los síntomas específicos. La mayoría de los efectos adversos fueron náuseas, diarrea, cefaleas, mareos o molestias vaginales. La interrupción de la medicación debida a efectos adversos tuvo lugar en el 1% de las participantes.

Discusión

Las normativas actualizadas sobre los tratamientos de las ITU no complicadas emitidas por la Infectious Diseases Society of America señalaron que la elección de un agente terapéutico debe tener en cuenta la eficacia, el riesgo de efectos adversos, las tasas de resistencia locales, la propensión a causar efectos ecológicos adversos, el costo y la disponibilidad de los fármacos y el umbral clínico para el fracaso.

Se recomienda que las fluoroquinolonas, aunque muy eficaces, se reserven para casos clínicos diferentes de la CANC, y por lo tanto se debe considerar una alternativa antimicrobiana para el tratamiento de esta afección. La principal preocupación con respecto a las fluoroquinolonas que se utilizan para la CANC es la posible promoción de la resistencia a dichos fármacos, no sólo entre los uropatógenos sino también para otros organismos que causan infecciones más graves y difíciles de tratar. También existe preocupación sobre la asociación entre el uso de fluoroquinolonas y el aumento de las tasas de resistencia de Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

Este estudio efectuó la primera comparación de un régimen de 3 días de ciprofloxacina con un régimen similar de cefpodoxima para el tratamiento de la CANC en mujeres. En él, no se demostró la no inferioridad clínica con el uso de 100 mg de cefpodoxima dos veces al día durante 3 días, en comparación con 250 mg de ciprofloxacina dos veces al día durante 3 días (tasa de curación, 82% frente a 93%, respectivamente; diferencia del 11%, IC del 95%, 3%-18%).

Este hallazgo es congruente con en el análisis por protocolo, en relación con la curación microbiológica y la erradicación de la colonización vaginal por E. coli en los primeros días de seguimiento. La ventaja clínica de la ciprofloxacina fue menor en las mujeres con antecedentes de otras ITU o infectadas por un patógeno urinario no susceptible. Aunque las cefalosporinas de amplio espectro, como la cefpodoxima, tienen buena actividad contra los patógenos que provocan ITU, la eficacia esperada con los betalactámicos en general ha sido baja en comparación con el uso de TMS o fluoroquinolonas. Se ha especulado que la respuesta clínica inferior con betalactámicos en comparación con otros antimicrobianos de primera línea podría deberse a su escasa actividad en la erradicación del patógeno urinario de la flora vaginal. En este aspecto, la cefpodoxima demostró actividad significativamente inferior en comparación con la ciprofloxacina en la erradicación de E. coli de la flora vaginal.

Además de su escaso desempeño en comparación con la ciprofloxacina, otra preocupación concerniente a la cefpodoxima es si este agente promueve la aparición de resistencia a betalactamasas de amplio espectro para enterobacterias (BLEE, por su sigla en inglés). Ninguna de las 16 cepas de E. coli que causaron ITU recurrentes en las mujeres tratadas con cefpodoxima presentaron BLEE.

Este estudio es uno de los pocos aleatorizados y a doble ciego que compararon antimicrobianos para el tratamiento de las CANC. Los puntos fuertes de esta investigación incluyen el diseño a doble ciego, el gran tamaño de la muestra de estudio, la población bien definida, la baja tasa de deserción y la alta tasa de adhesión a la medicación.

Las participantes del estudio eran principalmente de una población estudiantil blanca, por lo que estos resultados no pueden ser generalizables a otros grupos con características diferentes.

Se decidió la comparación de los regímenes de 3 días de ciprofloxacina y cefpodoxima para el tratamiento de la CANC debido a la necesidad de elegir antimicrobianos seguros y eficaces diferentes a las fluoroquinolonas.

Tanto en el análisis por intención de tratamiento como en el análisis por protocolo se obtuvieron resultados congruentes que muestran que, entre las mujeres con CANC, un régimen de 3 días de cefpodoxima en comparación con uno similar de tratamiento con ciprofloxacina no cumplió con los criterios de no inferioridad para lograr la curación clínica.

Los hallazgos de este estudio y las preocupaciones por los efectos adversos ecológicos que se han asociado con cefalosporinas de amplio espectro parenterales no son compatibles con el uso de cefpodoxima como primera línea terapéutica para la CANC.

Según lo recomendado en las normativas de tratamiento publicadas recientemente, la CANC debería ser tratada con nitrofurantoína, TMS (excepto en las zonas donde la prevalencia de la resistencia es elevada), fosfomicina y pivmecilinam. Estos fármacos deben ser considerados antes que las fluoroquinolonas y los antibióticos betalactámicos, tales como la cefpodoxima, para las pacientes con CANC.

Ref : UROLOG, SEPTICIDE.

Especialidad: Bibliografía - Urología