Relación entre las Lipoproteínas de Alta Densidad y la Patogenia de la Aterosclerosis

• AUTOR : Kleber M, Grammer T, März W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dusty Punch Cards and an Eternal Enigma: High-Density Lipoproteins and Atherosclerosis
• CITA : Drugs 74(5): 513-520, Abr 2014
• MICRO : Hace más de cinco décadas se describió el papel protector de las lipoproteínas de alta densidad en la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, en la actualidad aún se desconocen aspectos importantes de su metabolismo, funciones y efectos clínicos.

Introducción

Un estudio de cohorte realizado entre 1954 y 1956 fue uno de los primeros que permitió reconocer que las concentraciones bajas de lipoproteínas de alta densidad (HDL) se asocian con un riesgo mayor de padecer enfermedad coronaria. Los resultados se publicaron en 1966, y luego los datos que los originaron quedaron en el olvido.

En 1988, en la Universidad de California en Berkeley, Estados Unidos, se recuperó un conjunto de tarjetas perforadas cubiertas de polvo, las cuales contenían el registro de los datos del estudio de cohorte mencionado. Fueron procesadas en una máquina de lectura apropiada y se pudieron recuperar las historias clínicas de más del 97% de los 1 905 hombres que participaron de la investigación original. De este hallazgo pudo deducirse que, en un período de observación de 29 años, habían ocurrido 363 episodios de enfermedad coronaria. Además, se había asociado de manera inversa la HDL2 y la HDL3 con el riesgo de aparición de esta afección.

No obstante, en la actualidad, numerosos aspectos bioquímicos de las HDL permanecen sin explicación, al igual que los mecanismos por los cuales ejercen sus efectos clínicos. En investigaciones recientes llevadas a cabo para evaluar fármacos que aumentan los niveles de HDL y reducen el riesgo de enfermedad coronaria, se han obtenido resultados inesperados y neutros. El objetivo de los autores fue brindar su visión acerca de las últimas conclusiones obtenidas por los estudios clínicos.

Investigaciones actuales

 Entre los fármacos que actúan sobre los lípidos, los fibratos y el ácido nicotínico aumentan los niveles de HDL y reducen los eventos adversos en pacientes con enfermedad cardiovascular. A su vez, estos disminuyen los niveles de los triglicéridos y del colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc). No es posible entonces sacar conclusiones definitivas sobre los beneficios clínicos atribuibles únicamente a la elevación del colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc).

En el caso del ácido nicotínico, la interpretación de sus acciones farmacológicas se ha complejizado, ya que anteriormente se creía que inhibía la lipólisis al unirse al receptor GPR109A. En consecuencia, la menor disponibilidad de ácidos grasos libres limitaba la formación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de las LDL. Recientemente se ha demostrado que, si bien el receptor actúa en la lipólisis y es responsable del efecto de enrojecimiento, no es un mediador de las acciones sobre las lipoproteínas y, más allá de la modificación lipídica que provoca gracias al ácido nicotínico, también tiene efectos sobre la inflamación, los cuales están mediados en parte por la GPR109A.

En el Coronary Drug Project la utilización del ácido nicotínico redujo la tasa de incidencia del infarto agudo de miocardio, pero no disminuyó la mortalidad observada durante el tiempo que duró el estudio. Sin embargo, pasados 15 años, la mortalidad global en el grupo que había recibido ácido nicotínico fue significativamente inferior que la que presentó el grupo tratado con placebo.

Si bien deben considerarse las variadas y complejas acciones del ácido nicotínico antes de reducir el valor clínico conforme con la modificación del nivel de HDLc, los resultados de los estudios no son homogéneos. En un ensayo clínico reciente las diferencias entre la evolución del grupo tratado con el ácido y el que recibió placebo fueron pequeñas, lo que condujo a la suspensión de la investigación. En otro trabajo de campo, que incluyó 25 673 hombres y mujeres con enfermedad cardiovascular, el grupo estudiado había recibido una estatina y niacina de liberación prolongada en combinación fija con laropiprant, mientras que al grupo de la comparación se le había indicado sólo estatinas. En ambos casos, los sujetos podían recibir ezetimibe de manera opcional. En el informe de los resultados se señaló que, luego de un promedio de seguimiento de 3.9 años, en el grupo estudiado no se había observado una reducción significativa, desde el punto de vista clínico, de los episodios de enfermedad cardiovascular evaluados. Paralelamente se indicó que había aumentado de forma considerable el número de efectos adversos registrados. Por eso, los autores concluyeron en que es difícil demostrar una mejora adicional en los resultados cuando el nivel de LDLc está bien controlado, y que las HDL podrían perder sus funciones protectoras en los pacientes con aterosclerosis avanzada.

Los inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP) elevan de manera muy efectiva los niveles de HDLc. La CETP es una glucoproteína hidrófoba que media la transferencia de los ésteres de colesterol desde las HDL hasta las VLDL y las LDL y los intercambia con triglicéridos.

Al menos cuatro inhibidores de la CETP se han evaluado recientemente: el torcetrapib, el dalcetrapib, el anacetrapib y el evacetrapib. El desarrollo del primero se suspendió en 2006 porque produjo un aumento significativo tanto de la mortalidad global como de la mortalidad cardiovascular en un estudio clínico aleatorizado en fase III. A la vez, en otros dos estudios más pequeños no se habían encontrado los efectos protectores buscados. Más tarde se descubrió que este fármaco, además de tener efectos sobre los lípidos, estimulaba la síntesis de aldosterona.

Sin embargo, el dalcetrapib no presentó esa acción, pero tampoco se pudo comprobar que tuviera los efectos clínicos buscados. Por esta razón, los autores examinaron una serie de argumentos para clarificar los resultados encontrados, ya que el aumento de los valore de HDLc podría haber sido muy pequeño, y la relación entre el nivel de HDLc y el riesgo no era lineal (más allá del los 60 mg/dl, los incrementos pueden no correlacionarse con una reducción mayor del riesgo, y el riesgo coronario puede incrementarse). Se sabe además que las diferencias existentes entre los inhibidores podrían haber influido en los resultados obtenidos.

Es posible que las HDL tengan más propiedades cardioprotectoras, como los efectos antioxidativos, la mejora de la producción de óxido nítrico endotelial, la reducción de la adhesión de los leucocitos, la disminución de la apoptosis de las células endoteliales y la inhibición de la agregación plaquetaria, o acciones sobre la coagulación sanguínea. Además, las HDL de los pacientes con riesgo muy elevado de enfermedad arterial y coronaria (EAC) pueden haber perdido esas propiedades.

Si fuera cierto que las HDL de los pacientes con EAC son disfuncionales, los fármacos que elevan los niveles de HDL deberían administrarse a los sujetos que, aun con niveles disminuidos, no presenten enfermedad vascular. Los autores no descartan que sea necesario plantear de un modo nuevo las hipótesis referidas a la inhibición de la CETP y a la estimulación de la producción de HDLc mediante cualquier tipo de droga.

En la actualidad, dos de los inhibidores de la CETP se encuentran bajo evaluación: el anacetrapib y el evacetrapib. Estos podrían lograr un aumento de los niveles de HDLc superior al 100%. Asimismo, estos fármacos también disminuyen los valores de LDLc, por lo cual resultarían más eficaces que el dalcetrapib en la reducción de los eventos cardiovasculares.

Conclusiones

Durante las últimas décadas se han acumulado datos firmes sobre epidemiología clínica y experimental respecto del papel protector de las HDL en la reducción de las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis. Sin embargo, más de 55 años después de la primera descripción de la relación entre las HDL y las enfermedades cardíacas, aún se desconocen muchas facetas de la bioquímica, la función y el significado clínico de las HDL.

Algunos ensayos clínicos recientes realizados a partir del ácido nicotínico y de los inhibidores de la CETP tuvieron resultados inesperados por los investigadores. En consecuencia, se cuestiona el concepto de que el aumento de los valores de HDLc por medios farmacológicos disminuiría el riesgo de enfermedades vasculares.

Los autores sostienen que los investigadores tendrían que retroceder con el objetivo de comprender las funciones de las HDL y sus subfracciones, y la dinámica de su metabolismo, antes de que se desarrollen de manera exitosa otros fármacos que actúen sobre los componentes de las HDL.

Ref : CARDIO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica