Beneficios de los Analgésicos Tópicos en Pacientes con Dolor Neuropático

• AUTOR : Sawynok J
• TITULO ORIGINAL: Topical Analgesics for Neuropathic Pain: Preclinical Exploration, Clinical Validation, Future Development
• CITA : European Journal of Pain 18(4): 465-481, Abr 2014
• MICRO : En general, los pacientes con dolor neuropático son tratados mediante la administración de analgésicos, antidepresivos, anticonvulsivos y opioides. Es posible que la aplicación de analgésicos en forma tópica resulte útil para el tratamiento de los pacientes que padecen este tipo de dolor.

Introducción y objetivos

Se estima que la prevalencia de dolor neuropático en la población general puede alcanzar del 6% al 8%. Entre los fármacos empleados para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático se incluyen los analgésicos, los antidepresivos, los anticonvulsivos y los opioides. No obstante, existen limitaciones vinculadas con la eficacia y la tolerabilidad de los agentes. La combinación de sustancias con mecanismos diferentes de acción puede ser útil para mejorar la eficacia, aunque la tolerabilidad del tratamiento posiblemente no se modificará.

El dolor neuropático aparece como resultado de una lesión o enfermedad del sistema somatosensorial. Las lesiones periféricas que originan el dolor pueden ser focales o generalizadas. Asimismo, el dolor neuropático puede resultar de lesiones centrales, entidades complejas o síndromes dolorosos mixtos. Las manifestaciones clínicas vinculadas con el dolor neuropático pueden consistir en la aparición de síntomas espontáneos, negativos y positivos. Mientras que el daño sensorial genera síntomas negativos, la sensibilización periférica aumenta la sensibilidad al dolor y la sensibilización central amplifica el síntoma y disminuye el umbral para su aparición.

Los analgésicos tópicos se liberan en la piel en forma local y actúan sobre las terminaciones nerviosas y los tejidos adyacentes. Esto resulta en la obtención de concentraciones sistémicas bajas de los fármacos y, en consecuencia, en una disminución del nivel de efectos adversos y en un aumento de la seguridad del tratamiento en comparación con lo observado ante la administración de analgésicos por vía oral. Además, la utilización de analgésicos tópicos puede ser coherente con la fisiopatogenia del dolor neuropático en el compartimiento periférico. Finalmente, los analgésicos tópicos pueden combinarse con otros analgésicos sin afectar la tolerabilidad del tratamiento.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la utilidad de los analgésicos tópicos para mejorar el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático.

Acción de los fármacos a nivel periférico

El estímulo doloroso comienza en las neuronas aferentes sensoriales primarias y se dirige hacia la médula espinal. La administración de fármacos que actúen a nivel periférico sobre la vía mencionada puede constituir un abordaje terapéutico racional. De hecho, existen diferentes canales iónicos dependientes de voltaje y de ligando que intervienen en la señalización del dolor y pueden ser el blanco de acción periférica de los analgésicos.

La respuesta de los nociceptores ante los estímulos tiene lugar mediante la generación y la propagación de potenciales de acción mediados por los canales de sodio dependientes de voltaje. La creación de antagonistas selectivos para dichos canales resulta atractiva desde el punto de vista terapéutico. No obstante, es difícil crear agentes selectivos que actúen sobre determinadas subunidades de los canales. La administración tópica de lidocaína formulada en parches se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con neuralgia posherpética. La sustancia actuaría mediante el bloqueo no selectivo de los canales de sodio en las aferencias sensoriales y disminuiría las descargas ectópicas y la propagación de la señal nerviosa. No obstante, el efecto de la lidocaína tópica en voluntarios sanos fue parcial y variable. Es posible que el bloqueo de los canales de sodio en las terminales nerviosas no sea el único mecanismo de acción de la lidocaína tópica. El agente podría provocar analgesia mediante una acción central, aunque también se propone que actuaría mediante la disminución de la cantidad de fibras nerviosas.

Los queratinocitos poseen receptores implicados en la señalización del dolor denominados canales iónicos de potencial receptor transitorio de la subfamilia vainilloide (TRPV), de los cuales existen los subtipos TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPM8 y TRPA1. Dichos subtipos difieren según el estímulo que los activa. El TRPV1 es un canal catiónico con un nivel elevado de permeabilidad al calcio que se expresa en las terminales periféricas de los nociceptores y funciona como un receptor polimodal que provoca activación sensorial. La capsaicina es un agonista TRPV1 disponible en formulaciones tópicas. Su aplicación continua genera analgesia debido a mecanismos de desensibilizacion y disminución de la función.

Los receptores opioides se encuentran en las terminales nerviosas sensoriales y son activados por los opioides endógenos y exógenos. Los resultados preclínicos disponibles permiten sugerir que la administración selectiva y periférica de opioides puede ser de utilidad en presencia de dolor neuropático. La analgesia opioide periférica es significativa luego de la inflamación. Además, la administración intraarticular de morfina permite lograr la analgesia luego de la realización de procedimientos artroscópicos. Dado que el dolor neuropático puede vincularse con mecanismos inflamatorios e inmunes, resulta oportuno evaluar la utilidad del tratamiento tópico con opioides en pacientes que presentan dicha enfermedad.

Las terminales nerviosas periféricas, la médula espinal y determinadas regiones cerebrales supraespinales implicadas en la señalización del dolor expresan receptores cannabinoides (CB) tipo 1. Si bien el potencial terapéutico de los agonistas CB1 en seres humanos se ve limitado por los efectos psicoactivos de estos agentes, es posible que su administración local sea útil para suprimir el dolor de origen periférico. Los receptores CB2 no se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal en condiciones normales, pero pueden detectarse luego del daño neurológico. La administración de agonistas CB1 y CB2 podría disminuir el dolor luego de la administración intradérmica de capsaicina. Lo antedicho permite indicar la utilidad potencial de la evaluación del tratamiento periférico con cannabinoides y sus derivados en pacientes con dolor.

La administración periférica de agonistas alfa adrenérgicos fue evaluada por su potencial analgésico. Según lo informado, la aplicación de un parche transdérmico de clonidina brinda cierto nivel de analgesia en presencia de dolor mediado por mecanismos simpáticos y neuropatía diabética. Dicho efecto tendría lugar a nivel periférico. En cuanto a los receptores glutamatérgicos ionotrópicos y metabotrópicos, se sugirió su participación como mediadores del dolor a nivel periférico. La administración periférica del antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) ketamina atenuó ciertos indicadores sensoriales de dolor en modelos experimentales. Los receptores de adenosina tipo A1 ubicados en la médula espinal y en los tejidos periféricos participan de los mecanismos antinociceptivos en presencia de inflamación aguda y dolor neuropático. Según lo informado, la administración periférica de agonistas de dichos receptores disminuye la hipersensibilidad posterior al daño de los nervios. En la actualidad, se evalúan diferentes opciones terapéuticas potencialmente útiles que actúan sobre estos receptores.

Los antidepresivos tricíclicos y duales son agentes empleados para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático. En estudios preclínicos se halló que la administración periférica de antidepresivos genera antinocicepción en modelos de dolor neuropático. Además, la inyección de antidepresivos cerca de los nervios periféricos tiene propiedades anestésicas locales. Finalmente, existe información que permite indicar que las sustancias vasodilatadoras, como el dinitrato de isosorbide, administradas en forma tópica pueden aliviar el dolor en pacientes con neuropatía diabética.

Hallazgos clínicos sobre el empleo de analgésicos tópicos en caso de dolor neuropático

Los parches de lidocaína se encuentran aprobados para el tratamiento de los pacientes con neuralgia posherpética. Su empleo resulta bien tolerado y puede generar reacciones locales transitorias. El fármaco actuaría sobre los canales de sodio dependientes de voltaje ubicados en las fibras A delta y C con un nivel anormal de excitabilidad. Como resultado de la acción de la lidocaína, disminuirían las descargas ectópicas, el dolor espontáneo, la alodinia y la hiperalgesia. La administración local de lidocaína también resultó beneficiosa en pacientes con neuropatía diabética dolorosa, entre otros cuadros clínicos.

La aplicación de formulaciones tópicas de capsaicina en concentraciones bajas fue evaluada para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático, sin beneficios significativos en comparación con el placebo. En pacientes con neuropatía diabética dolorosa, no se observó una mejoría clínica significativa ante la aplicación de un gel de capsaicina en concentraciones bajas. Existe un parche de capsaicina formulado en concentraciones elevadas y aprobado para el tratamiento de los pacientes con neuralgia posherpética o dolor neuropático periférico. Este parche debe aplicarse durante 30 o 60 minutos y puede generar reacciones locales que serán controladas mediante la aplicación de hielo u otras medidas tópicas. Como resultado del empleo del parche, se observa una disminución del dolor en comparación con lo encontrado ante la aplicación de un parche con concentraciones bajas de la sustancia.

La cantidad de estudios sobre las propiedades analgésicas potenciales de los agentes tópicos nuevos es creciente. Entre los agentes evaluados, se incluyen vasodilatadores, fármacos alfa adrenérgicos, anestésicos locales, antidepresivos y antagonistas glutamatérgicos. No obstante, el diseño de los estudios disponibles hasta el momento no permitió la obtención de conclusiones definitivas. Es necesario contar con estudios en los cuales se evalúen las concentraciones estandarizadas de las sustancias con el fin de conocer la eficacia relativa de éstas en pacientes con dolor neuropático.

Los analgésicos tópicos resultaron beneficiosos para el alivio sintomático de los pacientes con dolor pélvico de origen rectal, genital o perineal. Si bien en este caso el dolor no es neuropático, las características clínicas remedan a las asociadas con este tipo de dolor. Los analgésicos tópicos también se evaluaron para el tratamiento de los pacientes con dolor neuropático orofacial. En este caso, las formulaciones se aplicaron en la piel o en la cavidad oral. Es posible sugerir que los pacientes con dolor pélvico u oral pueden responder ante la aplicación tópica de analgésicos. En consecuencia, es importante evaluar la utilidad de los analgésicos tópicos como complemento del tratamiento y la creación de formulaciones especiales para tratar a dichos pacientes.

La respuesta a los analgésicos tópicos no es similar en todos los pacientes. En cambio, existen factores que influyen sobre dicha respuesta como las características de los pacientes. Por ejemplo, los pacientes con lumbalgia asociada al dolor neuropático o con dolor neuropático generado por un traumatismo que presentan dolor localizado, hiperalgesia, alodinia y síntomas positivos responderían mejor al tratamiento local con lidocaína. Los factores psicológicos, como la tendencia a la catástrofe, afectan en forma negativa la respuesta al tratamiento con analgésicos locales. En un estudio sobre el empleo de clonidina tópica en pacientes con neuropatía diabética dolorosa, se observó un nivel mayor de respuesta ante el antecedente de respuesta a la aplicación de capsaicina. A su vez, la respuesta a la capsaicina tuvo lugar en pacientes con una mayor densidad de fibras nerviosas en comparación con la ausencia de respuesta a la sustancia. Es necesario contar con más estudios con el fin de conocer los factores que influyen sobre el efecto de los analgésicos locales en presencia de dolor neuropático.

Conclusión

La etiología del dolor neuropático involucraría la participación de un compartimiento periférico. Por lo tanto, la aplicación de fármacos en dicho compartimiento tiene un potencial terapéutico, ya que permite alcanzar concentraciones locales elevadas y reclutar más mecanismos de acción con niveles plasmáticos inferiores en comparación con lo observado ante la administración de las sustancias por vía sistémica. Puede sugerirse que la lidocaína y la capsaicina tópicas alivian el dolor neuropático y provocan un nivel de analgesia similar al observado ante la administración de analgésicos por vía oral. Es necesario contar con estudios que permitan conocer la utilidad del tratamiento combinado con formulaciones analgésicas tópicas y orales en pacientes con dolor neuropático. También, es importante evaluar con mayor profundidad el empleo de otros agentes, como los vasodilatadores, los agonistas alfa adrenérgicos, los antagonistas de los receptores glutamatérgicos y otros fármacos de acción central. Por último, dado que la respuesta al tratamiento con analgésicos tópicos es heterogénea, existe interés sobre la identificación de los factores que afectan dicha respuesta y aumentan la probabilidad de obtener resultados terapéuticos favorables.

Ref : TTDOLOR.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor