Papel de los Anticuerpos contra el Factor de Crecimiento Nervioso en el Tratamiento del Dolor Crónico

• AUTOR : Bannwarth B, Kostine M
• TTIULO ORIGINAL : Targeting Nerve Growth Factor (NGF) for Pain Management: What Does the Future Hold for NGF Antagonists
• CITA : Drugs , Abr 2014
• MICRO : En 2012 se aprobó la continuidad de la investigación con estos agentes, interrumpida en 2010 como consecuencia del riesgo de artropatía destructiva. Incluso así, el futuro de estos agentes es imprevisible y las situaciones en las cuales podría estar indicado su uso son muy limitadas.

Introducción

Las opciones terapéuticas disponibles para el tratamiento del dolor crónico de distinta etiología son de eficacia limitada, especialmente para el abordaje de pacientes con trastornos musculoesqueléticos, tales como la artrosis y el dolor lumbar crónico. En estos enfermos, la utilización prolongada de fármacos destinados a aliviar el dolor nociceptivo o neuropático, es decir antiinflamatorios no esteroides (AINE), opioides, antidepresivos y anticonvulsivos, se ve limitada por los efectos adversos asociados con estos agentes.

Prácticamente todos los nuevos analgésicos creados en las últimas tres décadas son derivados o nuevas fórmulas de los agentes opiáceos, la aspirina y otros antiinflamatorios. Por este motivo, en los últimos años se ha prestado especial atención a la creación de nuevas drogas, con distintos mecanismos de acción. En este contexto, el factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor [NGF]) es particularmente interesante, ya que diversos estudios demostraron su participación en el dolor nociceptivo y neuropático. Sin embargo, por problemas de seguridad, la investigación de los fármacos anti-NGF se interrumpió en 2010. En el presente artículo, los autores revisan la utilidad de estos agentes y analizan cuál será su futuro en el tratamiento del dolor crónico.

Utilidad de los anti-NGF en diversos estados asociados con dolor

El NGF es una proteína de la familia de las neurotrofinas. El NGF interactúa con dos tipos de receptores en la superficie de las células: el receptor común de neurotrofinas, de 75 kDa (p75NTR), el cual se une con baja afinidad a todas las neurotrofinas, y el receptor de la tirosina quinasa de alta afinidad, específico para el NGF (TrkA). Cabe destacar, sin embargo, que la afinidad del TrkA por el NGF depende de la presencia del p75NTR; asimismo, este último puede afectar la expresión del primero.

En las primeras etapas del desarrollo neurológico, el NGF es un factor decisivo para el mantenimiento de las neuronas sensitivas y simpáticas; en los organismos adultos, en cambio, el principal papel del NGF es en la modulación del dolor, a juzgar por los resultados de numerosos estudios clínicos y experimentales.

La administración de dosis pequeñas de NGF se asocia con dolor e hiperalgesia; en los modelos murinos, la inyección local o sistémica de NGF se asocia con hiperalgesia prolongada a los estímulos mecánicos y térmicos. En los trabajos con seres humanos, la inyección de NGF por vía subcutánea o intramuscular se asocia con alodinia, localizada y prolongada, y con hiperalgesia.

En los tejidos dañados por procesos inflamatorios crónicos, los niveles de NGF son altos. Por ejemplo, en un modelo murino de artritis y en modelos experimentales de radiculopatías se comprobó una expresión excesiva de NGF en los ganglios de la raíz dorsal. En los enfermos con artritis reumatoidea, espondiloartritis y artrosis se encontraron altos niveles de NGF en las articulaciones. La enfermedad degenerativa de los discos intervertebrales, la vejiga neurogénica hiperactiva, la cistitis intersticial, la prostatitis y el cáncer son otras situaciones asociadas con un aumento de los niveles del NGF.

En los modelos experimentales de dolor agudo inflamatorio, artrosis, dolor neuropático y dolor visceral, la inhibición del NGF se asocia con una reducción importante del dolor. Por último, las mutaciones en los genes que codifican el NGF o el TrkA en los seres humanos se asocian con insensibilidad congénita al dolor o con menor percepción del dolor.

En los tejidos inflamados, los mediadores inflamatorios liberados por las células inmunológicas activadas afectan la función nociceptiva. La interleuquina (IL) 1 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), liberados por los neutrófilos y los macrófagos, inducen la síntesis de NGF por los fibroblastos, las células de Schwann, los queratinocitos, los linfocitos, los macrófagos y las células cebadas. La información en conjunto sugiere que el efecto nociceptivo, asociado con el NGF, obedece esencialmente a la interacción de ese factor con el TrkA. Los complejos NGF/TrkA inducen la autofosforilación de los dominios intracelulares de TrkA y la estimulación de vías específicas de señalización. Globalmente, el NGF sensibiliza las neuronas nociceptivas a los estímulos dolorosos, mediante la inducción de cambios postranslacionales en el receptor vaniloide de potencial transitorio 1 (transient receptor potential vanilloid receptor 1 [TRPV1]), y al modular la expresión de los genes que influyen en la función nociceptiva. El NFG también actúa en forma indirecta, mediante la activación de las células cebadas y la consiguiente liberación de prostaglandinas, bradiquinina, histamina y NGF. El NGF está involucrado en la liberación y regulación de diversos neurotransmisores (sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina) y en la sensibilización de canales iónicos y receptores, presentes en las fibras nerviosas aferentes primarias, implicadas en la función nociceptiva.

En este escenario, los fármacos que inhiben la activación de TrkA por el NGF podrían tener utilidad analgésica, en aquellas situaciones en las que los niveles de NGF están aumentados. Los anticuerpos monoclonales contra el NGF (anti-NGF) fueron los primeros agentes creados con esta finalidad.

Eficacia clínica de los anticuerpos anti-NGF en el dolor

Los anticuerpos monoclonales humanizados contra el NGF se unen con elevada afinidad al NGF y bloquean la unión de éste a los receptores específicos. El tanezumab se encuentra en etapas avanzadas de investigación, mientras que el fulranumab, el fasinumab y el agente ABT-110 han sido creados recientemente. Estos fármacos fueron inicialmente evaluados en pacientes con artrosis sintomática y dolor lumbar crónico, situaciones frecuentemente asociadas, en los países occidentales, con dolor crónico y deterioro de la calidad de vida.

Artrosis

Los trabajos incluyeron enfermos con dolor moderado o grave, asociado con artrosis de cadera o de rodilla. Los pacientes debían haber respondido mal al tratamiento convencional o debían ser candidatos para la terapia invasiva intraarticular o la cirugía articular. El tanezumab se administró en diferentes dosis, por vía intravenosa, en dos o tres ocasiones, a intervalos de ocho semanas. Este fármaco se asoció con mejoría significativa del dolor y de la función de la articulación, respecto del placebo. En un estudio en pacientes con artrosis, el tanezumab fue más eficaz que el celecoxib, en dosis de 200 mg por día, y que el naproxeno, en dosis de 1 g diario. El beneficio asociado con el tanezumab se observó en el transcurso de las dos semanas que siguieron a la primera administración y se mantuvo durante las ocho semanas del intervalo entre las dosis. Los mayores efectos se observaron con la aplicación de 5 o 10 mg. Si bien los resultados de una fase de extensión abierta de un estudio en fase II sugirieron que los beneficios del tanezumab serían persistentes, el ensayo sólo tuvo un seguimiento promedio de 32 semanas. Algunos enfermos sintetizaron anticuerpos contra el fármaco.

En un estudio con 466 enfermos con artrosis y dolor moderado a grave de cadera o de rodilla, el tratamiento con fulranumab por vía subcutánea, en dosis de 3 mg cada cuatro semanas y de 6 mg o 10 mg cada ocho semanas, se asoció con reducción significativa del dolor, en la semana 12, valorado con la Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC).

En otro estudio en fase II, el fasinumab, en dosis de 0.1 y 0.3 mg/kg por vía intravenosa se asoció con reducción del dolor y mejoría de la función articular, respecto del placebo, en la semana 16.

Dolor lumbar crónico

En un estudio con 220 pacientes con dolor lumbar crónico sin radiculopatía se comparó el efecto de 200 µg/kg de tanezumab, placebo y naproxeno oral (500 mg dos veces por día). En la sexta semana, el cambio en los puntajes de dolor fue considerablemente mayor en los enfermos asignados a tanezumab. Asimismo, el porcentaje de pacientes con reducción del dolor de 30% o más y de 50% o más en las semanas 6 y 12 fue considerablemente más alto en el grupo asignado a tanezumab. El tratamiento con tanezumab también se asoció con mayor declinación de los puntajes del Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ), un indicador de la función articular, respecto del tratamiento con naproxeno o placebo.

En otro estudio en fase II, con 1 347 pacientes tratados con 5 mg, 10 mg o 20 mg de tanezumab cada ocho semanas, naproxeno 500 mg dos veces por día o placebo, la eficacia de la terapia con 10 y 20 mg de tanezumab fue similar; ambas dosis fueron más eficaces que el naproxeno, en la semana 16.

Otros trastornos asociados con dolor crónico

En una investigación con pacientes con cistitis intersticial, la administración de 200 µg/kg de tanezumab se asoció con una reducción importante del dolor y de la frecuencia de los episodios de urgencia. En cambio, el tratamiento con 20 mg sólo se asoció con mejoría leve en los enfermos con prostatitis crónica o síndrome de dolor pelviano crónico.

En pacientes con neuropatía periférica diabética dolorosa, el fulranumab se asoció con eficacia analgésica, relacionada con la dosis. Igualmente, la inyección de una única dosis de tanezumab de 20 mg por vía subcutánea redujo significativamente más el dolor, respecto del placebo, en la octava semana. En cambio, en sujetos con neuralgia posherpética o postraumática, el fulranumab no fue eficaz.

Seguridad y tolerabilidad de los anticuerpos anti-NGF

En general, el tratamiento con anticuerpos anti-NGF se tolera bien; los índices de interrupción por efectos adversos fueron menores del 5% al 10%. Los efectos adversos fueron semejantes con todos los agentes, un fenómeno que sugiere que la toxicidad es específica de clase. Las manifestaciones secundarias más comunes fueron los edemas periféricos, las artralgias, el dolor en las extremidades y los síntomas neurosensitivos. Sin embargo, la artropatía destructiva que obliga al reemplazo articular es el efecto más grave y el que motivó la interrupción de los estudios con estos fármacos.

Trastornos neurológicos

Las parestesias, hipoestesias e hiperestesias fueron más frecuentes en los enfermos tratados con anticuerpos anti-NGF, en comparación con los sujetos asignados a placebo. Por lo general, estos síntomas fueron de intensidad leve a moderada y aparecieron en los pacientes que recibieron las dosis más altas. En la mayoría de los casos, estos trastornos neurológicos remitieron espontáneamente, sin dejar secuelas. Sin embargo, se han descrito enfermos con neuropatías persistentes. En algunos trabajos se comunicaron pacientes con diagnóstico reciente de neuropatías periféricas preexistentes o su agravamiento.

Insuficiencia articular

Las lesiones articulares progresivas motivaron la interrupción de la investigación con los anticuerpos anti-NGF en 2010. Para ese momento, más de 9 800 enfermos habían sido tratados con estos fármacos, en forma aislada (más de 6 400) o en combinación con AINE (alrededor de 3 400 enfermos). La artropatía también se refirió en enfermos sin antecedentes de artrosis. El riesgo se vincula con la duración del tratamiento y es mayor en los pacientes que reciben, simultáneamente, AINE. En la mayoría de los casos, el daño articular grave obedeció a artrosis rápidamente progresiva, a osteonecrosis o a fracturas subcondrales; los mecanismos involucrados en estas lesiones, sin embargo, todavía no se conocen.

Cuál es el futuro de los anticuerpos contra el NGF

El futuro de estos agentes es incierto. Algunas organizaciones consideran válida la continuidad de la investigación en el caso de pacientes que no responden a las terapias analgésicas disponibles en la actualidad. Otros estiman que los estudios futuros deberían centrarse en aquellas situaciones para las cuales actualmente no existen tratamientos eficaces, tales como la pancreatitis crónica y la cistitis intersticial. El Arthritis Advisory Committee (AAC) de la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos considera que se requiere más información acerca del riesgo de daño articular y óseo. En este contexto, se ha propuesto que los enfermos pasibles de ser tratados con anticuerpos anti-NGF deberían recibir la menor dosis posible; por ende, no deberían ser tratados aquellos pacientes con artrosis avanzada y con dolor atribuible a otras enfermedades, en quienes es necesario utilizar dosis altas de estos agentes. Tampoco deberían medicarse los enfermos que usan AINE en forma simultánea y los sujetos con predisposición a la osteonecrosis o diabetes. No obstante, no existe consenso en este sentido. La continuidad de la investigación dependerá, en gran medida, de los entes reguladores, especialmente de la FDA.

En opinión de los autores, la información disponible a la fecha no avala con certeza la eficacia de estos agentes para el alivio del dolor en los enfermos con síndromes dolorosos crónicos, tales como la prostatitis crónica, el síndrome de dolor pelviano, la neuralgia posherpética y la compresión de las raíces nerviosas. Asimismo, los autores cuestionan la utilidad de estos fármacos para los enfermos con dolor neuropático, ya que éstos agentes se han asociado con efectos adversos neurológicos. En cualquier caso, la seguridad a largo plazo nunca se determinó. En función de los datos disponibles hasta ahora, la artrosis que no responde a las terapias convencionales sería, tal vez, la única situación en la cual estaría justificado el uso de estos fármacos. La relevancia clínica de los anticuerpos neutralizantes contra los anti-NGF tampoco se conoce.

Conclusión

Sea cual fuere el futuro de estos fármacos, los datos en conjunto sugieren que ninguno de ellos ha resultado ser el analgésico esperado durante décadas, en términos de la eficacia y la seguridad del tratamiento.

Ref : TTDOLOR, CLMED, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Tratamiento del dolor