¿Qué Hipoglucemiante Agregar Cuando no se Alcanza el Objetivo Glucémico sólo con Metformina?

• AUTOR : Liu S, Tu Y, Chien K
• TITULO ORIGINAL : Effect of Antidiabetic Agents Added to Metformin on Glycaemic Control, Hypoglycaemia and Weight Change in Patients With Type 2 Diabetes: A Network Meta-Analysis
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 14:810-820, 2012
• MICRO : La seguridad, durabilidad y rentabilidad a largo plazo, deben tenerse en cuenta al seleccionar una terapéutica de segunda línea.

Introducción

El control glucémico eficaz tiene un importante papel en la prevención de las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus. La mayoría de las normas recomiendan cambios en el estilo de vida y a la metformina como tratamiento de primera línea. La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva. La mayoría de los pacientes experimentan un deterioro progresivo del control glucémico y se requiere del uso de agentes hipoglucemiantes de segunda línea. Existe actualmente una lista en expansión de fármacos disponibles como agentes de segunda línea. Sin embargo, faltan estudios comparativos directos sobre la eficacia de estos fármacos. La elección del agente de segunda línea no tiene un consenso congruente.

Los metanálisis en red aportan una estrategia estadística que permite la incorporación de datos, tanto de estudios comparativos directos como comparaciones indirectas, de diferentes fármacos para evaluar sus efectos terapéuticos.

Se realizó un metanálisis en red para evaluar los cambios en la hemoglobina glucosilada (HbA1c), el riesgo de hipoglucemia y la modificación del peso corporal. Esto se realizó con todas las clases de hipoglucemiantes disponibles para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, con un inadecuado control glucémico con metformina como monoterapia.

Métodos

Se realizó una búsqueda sistemática de los estudios en la base de datos de PubMed y Cochrane Central Register of Controlled Trials.

Se incluyeron los estudios que realizaron una comparación directa de los agentes hipoglucemiantes con placebo o con otra clase de antidiabéticos sumado a la metformina. Además, los pacientes debían ser tratados por al menos 12 semanas, pero no por más de 52 semanas. Se analizaron los datos de los estudios que informaban los resultados de los valores de HbA1c y que incluyeron sólo a pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada al tratamiento con metformina (HbA1c > 7%).

No se incluyeron los estudios que evaluaron la misma clase de hipoglucemiantes o si se suspendió o se modificó la dosis de la metformina luego de la aleatorización.

Resultados

Se incluyeron 39 estudios, con un total de 17 860 individuos. El rango de edad fue de 51 a 62 años. Entre un 44% y un 77% de los participantes eran de sexo masculino. La duración de los estudios fue entre 12 y 52 semanas (media de 28 semanas). La duración de la diabetes fue entre 4.6 y 9.5 años. La HbA1c al comienzo de la investigación fue entre 7.3% y 9.9%.

En comparación con placebo, la mayor reducción en el valor de la HbA1c se alcanzó con la insulina bifásica, con un descenso de -1.07% (intervalo de confianza del 95% [IC95%,] -1.46 a -0.69). Además, se encontraron los análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) con una reducción del valor de la HbA1c de -1.02% (IC 95%, -1.17 a -0.86). Luego, se ubicó la insulina basal, con un descenso en el valor de la HbA1c de -0.88% (IC 95%, -1.21 a -0.56); posteriormente, las tiazolidindionas con una disminución de los valores de HbA1c de -0.82% (IC 95% -0.98 a -0.66) y las sulfonilureas con un descenso en el valor de la HbA1c de -0.82% (IC 95%, -0.95 a -0.70%). Las glinidas lograron una reducción en los valores de HbA1c de -0.71% (IC 95%, -1.01 a -0.43) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa tipo 4 (DPP4) alcanzaron un descenso en el valor de la HbA1c de -0.69% (IC 95%, -0.79 a -0.61%). Los inhibidores de la alfa glucosidasa redujeron los valores de HbA1c en un -0.66% (IC 95%, – 0.90 a -0.42).

Los análogos del GLP-1 resultaron en un descenso mayor de la HbA1c que las sulfonilureas, las glinidas, las tiazolidindionas, los inhibidores de la alfa glucosidasa y los inhibidores de la DPP4. Asimismo, la reducción de los valores de HbA1c alcanzada por los análogos del GLP-1 fue comparable a la lograda con la insulina basal y la insulina bifásica.

El descenso en los valores de HbA1c fue mayor con las sulfonilureas que con los inhibidores de la DPP4 y con la insulina bifásica que con las glinidas. No hubo diferencias significativas entre el resto de los agentes en las otras comparaciones pareadas.

En comparación con el placebo, el riesgo de hipoglucemia fue significativamente mayor con las sulfonilureas, las glinidas, la insulina basal y la bifásica. El mayor riesgo se informó con la insulina bifásica, con un odds ratio (OR) de 17.78 (IC 95%, 4.84 a 69.98).

No hubo un aumento del riesgo de hipoglucemia entre el placebo en comparación con las tiazolidindionas, los inhibidores de la alfa glucosidasa, los inhibidores de la DPP4 y los análogos del GLP-1.

En comparación con el placebo, el tratamiento con sulfonilureas, glinidas, tiazolidindionas, insulina basal y bifásica resultó en un aumento significativo del peso corporal de entre 1.4 y 3.41 kg.

En contraste, el uso de inhibidores de la alfa glucosidasa y los análogos del GLP-1 resultaron en un descenso significativo del peso corporal entre -1.01 y -1.66 kg. No hubo una diferencia significativa en el descenso de peso logrado entre estas dos clases de agentes.

El peso no se modificó con el uso de los inhibidores de la DPP4.

Discusión

Este metanálisis en red sintetizó los datos disponibles sobre los cambios en la HbA1c, el riesgo de hipoglucemia y la modificación del peso corporal en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 inadecuadamente controlada con metformina como monoterapia.

La insulina bifásica, los análogos del GLP-1 y la insulina basal fueron los tres fármacos con las mayores reducciones en los valores de HbA1c. Los análogos del GLP-1 no aumentaron el riesgo de hipoglucemia y redujeron significativamente el peso corporal, que fue lo opuesto a lo hallado con el tratamiento con insulina, tanto basal como bifásica. Luego de realizar el ajuste estadístico para las diferencias en los valores de HbA1c al comienzo de los estudios, la duración del tratamiento y el índice de masa corporal, los análogos del GLP-1 mostraron una reducción mayor en los valores de HbA1c que todos los otros agentes hipoglucemiantes orales. Con la excepción de las sulfonilureas, que produjeron un descenso significativamente mayor de los valores de HbA1c que los inhibidores de la DPP4, todos los hipoglucemiantes orales disminuyeron los valores de HbA1c en un grado similar.

Los resultados con respecto a la hipoglucemia fueron congruentes con los hallazgos de un metanálisis de red previo. En los estudios incluidos en el presente metanálisis, la mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron leves o moderados. Los episodios de hipoglucemia grave fueron informados con una frecuencia baja para todas las clases de agentes.

Asimismo, los resultados con respecto a las modificaciones del peso corporal también fueron similares a los hallazgos en estudios previos.

Algunas normativas recomiendan que las sulfonilureas deberían ser la terapia de segunda línea, cuando los pacientes no alcanzan o no pueden mantener el control glucémico con metformina como monoterapia. Los resultados de la presente investigación mostraron que los análogos del GLP-1 se asociaron con un mayor descenso en la HbA1c y un descenso de casi 4 kg en el peso corporal. Además, se asociaron con un menor riesgo de hipoglucemia que la insulina basal y la bifásica. En vista del descenso en el valor de HbA1c, el menor riesgo de hipoglucemia y el descenso en el peso corporal, los autores sugieren que los análogos del GLP-1 deberían ser la terapia de segunda línea.

Esta investigación tuvo algunas limitaciones. La duración del tratamiento fue relativamente corta (entre 12 y 52 semanas). Se excluyeron del análisis los estudios de más de 52 semanas de duración porque la mayoría de ellos eran estudios de extensión donde no todos los participantes continuaron en seguimiento. También, porque muchos pacientes requirieron fármacos de rescate luego de un año de tratamiento y sólo un número limitado de estudios informó sobre la tasa de rescate. Por lo tanto, no se podría evaluar la durabilidad y el efecto de estos fármacos. Además del cambio en el peso corporal y el riesgo de hipoglucemia, otros efectos adversos (como, por ejemplo, enfermedad macrovascular y alteraciones gastrointestinales), los beneficios terapéuticos (por ejemplo, efectos antiaterogénicos) o la rentabilidad, podrían guiar la selección del tratamiento. Dada la inconsistencia en la definición de estas medidas y la falta de informe de datos en la mayoría de los estudios, estos resultados no se incluyeron en el presente análisis. Igualmente, no se pudo evaluar el efecto en el logro del objetivo del valor de HbA1c, dado que algunos estudios no informaron dicho criterio de valoración. Finalmente, es un potencial sesgo que los estudios patrocinados por las compañías farmacéuticas tuvieran con mayor probabilidad resultados que favorecieron al patrocinador.

Conclusiones

La insulina bifásica, los análogos de GLP-1 y la insulina basal fueron los tres fármacos que lograron la mayor reducción en los valores de HbA1c. Los análogos de GLP-1 no aumentaron el riesgo de hipoglucemia y resultaron en una reducción significativa del peso corporal. La mayoría de los agentes hipoglucemiantes orales presentó reducciones similares en los valores de HbA1c, pero algunos fármacos tuvieron un mayor riesgo de hipoglucemia y menor ganancia de peso. La seguridad, durabilidad y rentabilidad a largo plazo deben tenerse en cuenta al seleccionar una terapéutica de segunda línea. Se requieren investigaciones adicionales para evaluar si estos agentes difieren en términos de estos objetivos.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología