Ipragliflocina para el Tratamiento de la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Poole R, Dungo R
• TITULO ORIGINAL : Ipragliflozin: First Global Approval
• CITA : Drugs 74(5): 611-617, Abr 2014
• MICRO : La ipragliflocina, un inhibidor del transportador de sodio-glucosa de tipo 2 de nueva generación, fue aprobada en enero de 2014 en Japón para el tratamiento de la diabetes tipo 2. El agente puede ser utilizado en forma aislada o en combinación con otros hipoglucemiantes orales.

Introducción

El transportador de sodio-glucosa de tipo 2 (sodium-glucose transporter 2 [SGLT2) se localiza en los túbulos renales proximales y representa el principal mediador de la reabsorción renal de glucosa. Los inhibidores del SGLT2 suprimen la reabsorción renal y estimulan la excreción urinaria de glucosa, mecanismos que explican sus efectos hipoglucemiantes. Los inhibidores del SGLT2 son sumamente selectivos, de modo tal que no inhiben la reabsorción intestinal de glucosa, mediada fundamentalmente por los SGLT1. Estos fármacos, a diferencia de otros agentes hipoglucemiantes, no inducen cambios en el peso corporal y se asocian con un riesgo bajo de hipoglucemia.

La ipragliflocina es un inhibidor de SGLT2 de nueva generación que se administra por vía oral; el fármaco ha sido recientemente aprobado en Japón para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en adultos, aisladamente o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes. La ipragliflocina se administra en dosis de 50 mg, una vez por día, antes del desayuno, con posibilidad de duplicación de la dosis, según la respuesta. La aprobación del fármaco se basó en los resultados de estudios clínicos en fase III realizados en Japón; en seis de ellos, la ipragliflocina se analizó como monoterapia, en tanto que en cuatro trabajos se la estudió en combinación con otros agentes hipoglucemiantes.

Propiedades farmacodinámicas

La ipragliflocina es un inhibidor fuerte y selectivo del SGLT2; en un estudio en células de ovario de hámster, la IC50 fue de 7.4 nM. En diversos modelos murinos de diabetes, la droga redujo la glucemia y la insulinemia y aumentó la excreción renal de glucosa, sin inducir hipoglucemia. Los efectos se relacionaron con la dosis. Debido a sus efectos antioxidantes, antiinflamatorios e hipolipemiantes, la ipragliflocina podría ser particularmente útil para el tratamiento del síndrome metabólico. En dos estudios con voluntarios sanos, la excreción urinaria máxima, de 390 mmol/24 horas, se observó luego de la ingesta de 300 mg.

En un estudio realizado con 30 pacientes de Japón con diabetes tipo 2, el tratamiento durante 14 días con 50 o 100 mg diarios de ipragliflocina se asoció con aumentos de la excreción urinaria promedio de la glucosa en 24 horas y con disminuciones de los valores del área bajo la curva (ABC) de la glucemia posprandial y la glucemia a lo largo del día.

Efectos cardiovasculares

La ipragliflocina no induce cambios en el intervalo QT corregido (QTc), a juzgar por los resultados de un estudio con 88 voluntarios sanos que recibieron 100 mg por día o 600 mg diarios durante siete días. En ningún participante se observaron intervalos QTc > 480 ms.

Propiedades farmacocinéticas

La ipragliflocina es metabolizada fundamentalmente en el hígado, por acción de la 5’-difosfo-glucuronosil transferasa, y por sulfonación; se generan cinco metabolitos inactivos (M1, M2, M3, M4 y M6). La mayor parte de la droga se elimina sin cambios por las heces, en tanto que el principal metabolito (M2) se excreta por vía renal. La farmacocinética es lineal; luego de la administración de múltiples dosis no se observó acumulación del fármaco.

En un trabajo con 48 sujetos sanos tratados con ipragliflocina en dosis de 5 a 600 mg por día durante 10 días, el ABC de la ipragliflocina aumentó en relación con la dosis, desde 328 hasta 46 501 ng h/ml. Luego de la última dosis, la mediana del tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) fue de 1.3 horas, la media de la vida de eliminación fue de 12.2 horas y la depuración promedio, de 14.3 l/h. En otro estudio con 48 personas saludables de Japón se obtuvieron resultados similares; se observaron incrementos relacionados con las dosis en el ABC promedio y en la concentración máxima (Cmáx). La concentración en estado de equilibrio se logró luego de siete días de terapia. En estos estudios, alrededor del 1% de la droga se eliminó sin cambios por la orina. Las variables farmacocinéticas de una única dosis de ipragliflocina de 100 mg no fueron afectadas por los alimentos.

La farmacocinética relacionada con la dosis también se comprobó en 61 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con 50 a 300 mg diarios, durante 28 días. La ipragliflocina se absorbió rápidamente, con un tmáx de alrededor de una hora. La vida media promedio fue de 15 a 16 horas y menos del 2% de la dosis administrada se eliminó sin cambios por la orina.

Insuficiencia hepática y renal, tratamiento simultáneo con otros hipoglucemiantes

La Cmáx de la ipragliflocina aumentó en 12% y 17% en enfermos con insuficiencia renal leve y moderada, respectivamente; el ABC fue 21% más alto en los enfermos con insuficiencia renal moderada. La excreción urinaria fue similar en los sujetos con función renal normal y en los pacientes con insuficiencia renal leve, pero inferior en los enfermos con insuficiencia renal moderada. Los cambios promedio en la glucemia a las 24 horas de la ingesta, respecto de los valores basales, fueron más leves en los enfermos con insuficiencia renal.

El compromiso hepático moderado (puntaje de Child-Pugh de 7 a 9) no se asocia con efectos clínicamente relevantes sobre las variables farmacocinéticas de la ipragliflocina o de su principal metabolito (M2). El ABC al infinito y la Cmáx de ipragliflocina, luego de una dosis de 100 mg, aumentaron en 25% y 27%, respectivamente, en los sujetos con insuficiencia hepática, respecto de los controles con función hepática normal; los valores de M2 se modificaron muy poco. La excreción urinaria aumentó en los enfermos con insuficiencia hepática moderada. La vida media de eliminación, la depuración renal y la unión a proteínas no se modificaron.

No se encontraron interacciones farmacológicas cuando la ipragliflocina se administró en simultáneo con miglitol, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida o metformina.

Estudios clínicos

La ipragliflocina, como monoterapia o en combinación con otros hipoglucemiantes, redujo los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) y aumentó los porcentajes de enfermos que lograron los niveles deseados de HbA1c. El tratamiento también se asoció con reducciones de la glucemia en ayunas, la presión arterial y el peso corporal.

Estudios de ipragliflocina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes

En el estudio ILLUMINATE, en fase III, realizado con 168 enfermos japoneses con control inadecuado de la glucemia, el agregado de ipragliflocina (50 mg diarios) a la terapia con metformina (500 a 1 500 mg) durante 24 semanas redujo los niveles de la HbA1c y el peso corporal. La concentración de HbA1c se redujo en 1.29% en promedio, respecto del agregado de placebo. La glucemia en ayunas y el peso se redujeron en 39.4 mg/dl y 1.69 kg, respectivamente. El 49.1% de los enfermos asignados al agregado de ipragliflocina, en comparación con el 1.8% de los pacientes del grupo placebo, alcanzaron niveles de HbA1c menores de 7.4%; en el mismo orden, 19.6% y 0% tuvieron HbA1c < 6.9%. Respecto del placebo, la terapia con ipragliflocina se asoció con reducciones de la presión arterial.

En otros dos estudios aleatorizados en fase III con pacientes con control inadecuado de la glucemia se analizaron los efectos del agregado de ipragliflocina al tratamiento con sulfonilureas o pioglitazona. Los participantes fueron asignados a ipragliflocina en dosis de 50 mg por día o placebo, en combinación con dosis estables de sulfonilureas (n = 242) o pioglitazona (n = 151) durante 24 semanas. Se registraron disminuciones importantes de la HbA1c en ambos grupos, respecto del placebo (-1.14 y -0.88%, respectivamente). Respecto de la monoterapia con sulfonilureas, el porcentaje de enfermos que logró niveles de HbA1c < 7% fue mayor en los pacientes que recibieron, también, ipragliflocina (19.4% respecto de 5.3%); el mismo efecto se observó en el estudio con pioglitazona (12.4% en los pacientes con terapia combinada y 0% en los enfermos que recibieron pioglitazona más placebo). En los dos estudios, el agregado de ipragliflocina a la terapia basal se asoció con reducciones importantes de la glucemia en ayunas, del peso corporal y de la presión arterial.

En el estudio BALANCE, en fase IIb, 343 enfermos con glucemia mal controlada a pesar del tratamiento con metformina en dosis de 1 500 mg diarios o más altas fueron asignados al agregado de 12.5, 50, 150 o 300 mg de ipragliflocina durante 12 semanas. Se comprobaron reducciones de la HbA1c, relacionadas con la dosis (de 0.22% a 0.48%).

Estudios de monoterapia con ipragliflocina

En el ensayo en fase III BRIGHTEN, 62 enfermos fueron asignados a la monoterapia con 50 mg de ipragliflocina y 67 recibieron placebo durante 16 semanas. La ipragliflocina mejoró el control de la glucemia y redujo la presión arterial y el peso. La concentración de HbA1c se redujo en 1.23% (p < 0.001, respecto del grupo placebo) en promedio. El 43.5% y 4.5% de los enfermos, respectivamente, lograron valores de HbA1c < 7.4%.

El IGNITE fue un ensayo abierto, no controlado, en fase III, que confirmó la eficacia sostenida de la ipragliflocina, administrada durante 52 semanas, antes (n = 94) o después de las comidas (n = 87), en dosis iniciales de 50 mg por día, con duplicación en la semana 20, según los valores de la HbA1c. En las semanas 20 y 52 se constataron disminuciones de la HbA1c de -0.53% y -0.51%, respectivamente. Los beneficios fueron similares en los dos grupos. En la semana 52 también se comprobaron reducciones de la presión arterial y del peso.

En otro estudio en fase IIb con pacientes con diabetes tipo 2, la ipragliflocina en dosis de 50 a 300 mg por día disminuyó significativamente los niveles de la HbA1c, la glucemia en ayunas y la amplitud promedio de las variaciones de la glucemia, respecto del placebo. Los enfermos tratados con 300 mg diarios de ipragliflocina también presentaron reducciones importantes de la insulinemia. Todas las dosis se asociaron con aumentos importantes de la excreción urinaria de glucosa, respecto del placebo; el efecto se relacionó con la dosis. El peso corporal se redujo en todos los grupos activos.

En una investigación en fase II, con 412 enfermos, la ipragliflocina en dosis de 12.5 a 300 mg por día se asoció con reducciones, relacionadas con las dosis, en la HbA1c en la semana 12 (-0.49% a -0.81% en los pacientes que recibieron ipragliflocina, en comparación con -0.72% en los sujetos asignados a metformina). Los sujetos tratados con ipragliflocina o metformina presentaron disminuciones importantes de la glucemia en ayunas; el tratamiento con 150 y 300 mg de ipragliflocina redujo el peso corporal.

Efectos adversos

La ipragliflocina, administrada como monoterapia o en combinación con otros agentes hipoglucemiantes, se toleró bien. La incidencia de efectos adversos fue similar a la registrada con placebo; los efectos adversos referidos con mayor frecuencia fueron las infecciones genitales, las infecciones del tracto urinario y la hipoglucemia. La frecuencia de todos ellos, sin embargo, fue inferior al 8%. El tratamiento prolongado con 50 o 100 mg de ipragliflocina por día se toleró bien; la incidencia de infecciones del tracto urinario, infecciones genitales e hipoglucemia fue de 6%, 2.2% y 1.6%, respectivamente.

Conclusiones

La ipragliflocina, un nuevo inhibidor del transportador de sodio-glucosa de tipo 2, fue aprobada en enero de 2014 en Japón para el tratamiento de la diabetes tipo 2, en una única toma por día. El agente puede ser utilizado en forma aislada o en combinación con otros hipoglucemiantes orales.

Ref : ENDO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología